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基因疗法有潜力作为疫苗，防止接触病毒的健康人士受到感染。它也可以是一种治疗方法，将病毒从那些蕴藏病毒的人体内消灭。这是一种极为创新的方法，可能太过创新了。对于大部分头一次听说这一方法的科学家而言，实在太疯狂了。
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图25.1 锌指核酸酶将CCR5移除的方式
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两个锌指核酸酶被送入一个细胞，每个都包含能够黏附CCR5基因的区域。当它们都黏着在基因上，伴随着它们的限制性核酸内切酶会结合并且让双链DNA断裂。被施予锌指核酸酶的细胞没办法制造CCR5蛋白质，因此将HIV阻于门外。
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朱恩也不例外。尽管如此，因为命运之故，朱恩的背景可说是为这项不寻常的计划量身定制的。20世纪90年代培养T细胞的那些日子，让他有了处理CCR5和HIV的经验。他正在积极寻求治疗癌症患者的基因疗法，并对如何将其应用在HIV上感兴趣。他有操纵和移植血液细胞的经验。这些要素结合在一起，让他有完全适切的经历，来进行这项看起来疯狂又复杂的计划。事实上，以这项计划所需的混合研究经验来说，很难想象有其他研究人员有办法应付。
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朱恩和他的团队勉强地从桑加莫那里取得CCR5锌指核酸酶，并在直接由病人身上提取的T细胞上开始进行测试。他们私底下嘲笑这种方法，称其为对付HIV的星球大战。他们处理难搞的人类细胞，然后找到办法让干扰CCR5的方式更为完善。而后，他们将细胞注射到小鼠模型中。不过这不是随便一个小鼠模型：朱恩和他的团队选了一个人源化小鼠模型。
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人源化小鼠是动物模型领域的最新趋势。在动物身上模拟疾病的问题是，其永远无法完全模仿人体内的病原体。人类疾病在小鼠身上的表现与在人类身上的不一样。以HIV来说，问题相当严重。小鼠不会感染HIV，因此我们转而使用猴子感染模型来替代。但即使是在我们的灵长类表亲身上，我们也遇到了问题。除了黑猩猩，猿猴类不会感染HIV，但由于它们在野外濒临绝种，黑猩猩已经不得再被用作动物模型。反之，我们用的猴子模型感染的是SIV，亦即猴免疫缺陷病毒。SIV是HIV的近亲，其行为与人类的相似，但绝非一模一样。SIV有超过40种病毒株，各自原生于不同的灵长类物种。尽管有多样的病毒株可供选择，但从基因上看，最常用于研究的SIV病毒株中只有50%与HIV的病毒株相符。
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HIV和SIV之间最大的不同，可能在于大部分的SIV不会导致疾病。病毒在猴子体内繁殖，却没有太大影响，猴子依然可以正常生活。随着时间的推移，病毒和猴子的共生逐渐修正，进化替病毒与宿主之间稳定的休战状态铺平了道路。猴子可以如此，但人类不行，原因在于它们与SIV共存的时间比人类久，可能超过3.2万年。相较之下，HIV只有100年来适应我们，而SIV有的是时间来解决这些问题。
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因此，大部分SIV模型并不太适合用来研究HIV。因此，研究人员开发了SIVmac，将一种从白颈白眉猴身上提取到的SIV，置入恒河猕猴体内。恒河猕猴是一种在野外不会自然感染SIV的猴子。因此它们还没有时间适应病毒，尤其是来自另外一种猴子的病毒。这就是为什么SIVmac行为更像HIV：它会致病，甚至致死。
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所有进入临床试验阶段的HIV疫苗，都是通过SIVmac模型进行的。虽然导致疫苗失败的因素不计其数，但通往这些失败疫苗的道路都是铺在恒河猕猴身上的。尽管疫苗能让猴子幸免于感染SIV，但研究人员无法将之成功转换至人类身上。这两种病毒，还有猴子和我们之间，存在太多差异。
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人类通常要7年到10年才会发展成AIDS。在SIVmac模型中，通常6个月内就会达到罹患AIDS的状态。这6个不安的月份，特征是极端高量的病毒，还有恶化的CD4+ T细胞。比较这两种病毒的病程，SIVmac只不过貌似HIV而已。
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使用猴子模型产生的其他问题是费用（安置灵长类，以及对灵长类进行实验，需要大型且具有足够资金的猿猴中心），还有取得足够的猴子本身也是个全然不切实际的事情。在统计数据全然依赖研究规模的科学界，这是个难以化解的问题。即使如此，SIVmac仍是唯一的选择。它可能不是最好的，但它是唯一能测试HIV疗法的动物模型。
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情况本是如此，但后来人源化小鼠模型出现了。小鼠一直是动物研究的宠儿，因为要取得大量小鼠很容易，而且维护它们也不贵。然而，小鼠的问题是，它们和人类并不太像。最常用于研究的小鼠品系称为B6，与人类的基因组有85%的相似度。相较之下，恒河猕猴的相似度是95%。差异不只存在基因中，也存在于那些基因的表达上，有许多并不相似，特别是在免疫系统方面。一项针对炎症性疾病的研究表明了这一点。在这项研究中，人类基因和鼠类基因的表达并不相符。这些差异产生了临床后果：利用小鼠测试研发出来的150种败血症药物中，没有一种在人体试验中有效。
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要是有一种动物模型，能结合小鼠模型的简易和费用，还有猴子模型的临床相关性，那该有多好。既然自然界并不存在这种例子，研究人员只能自己制造：人源化小鼠模型于焉而生。简单来说，这个模型对小鼠的基因进行了改良，使它没有自己的免疫系统，然后为它植入人类的细胞和组织。因为小鼠没有免疫系统，它不能抗拒人类组织，反而会让人类细胞繁殖，在小鼠体内形成一个稳定的人类免疫系统。
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该模型有时是用干细胞制成的。人类干细胞会找到小鼠的骨髓，并将自己安置在骨髓中。从这里，它们形成了人类免疫系统的所有细胞，在全身的血液、肾脏、肝脏、胸腺、肠道、淋巴结，甚至大脑中形成了复杂的组织网络。在某些小鼠身上，它们会创造出原本不存在的组织。例如，在某些没有胸腺的小鼠身上，干细胞可以自己形成该器官，一簇紧密的全新人体组织，不断地供应成熟的T细胞。
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可以想象，这些小鼠很脆弱。让它们能被注入人类细胞的因素，是数种造成残疾的突变。一种典型的突变是重症联合免疫缺陷，或者更常称为泡泡男孩病。天生患病的婴儿没有能运行的免疫系统，而且通常出生一年内就会死亡。那些幸存下来的孩子必须一直处于无菌状态。同理，有这种疾病的小鼠，也必须一直活在无菌状态中并受到温柔对待。
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所以，当朱恩要测试他从桑加莫取得的、能切割CCR5的锌指核酸酶时，决定使用人源化小鼠。
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朱恩和他的团队拿到人类指挥T细胞，并用桑加莫能切割CCR5的锌指核酸酶进行了处理。而后，他用培养的方式让T细胞增生，再将它们移植到人源化小鼠模型里。当他让这群小鼠感染HIV，借以挑战它们时，他发现小鼠体内出现了一个全新的天择世界。HIV杀死了那些锌指核酸酶未触及的T细胞，而锌指核酸酶处理过的T细胞活了下来。效力大幅提升，从原本仅有10%的CCR5基因被敲除，升高至超过50%。终于有个合理的数字来击退病毒了。
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感染HIV一个月后，与那些接受对照组细胞的小鼠相比，接受锌指核酸酶处理过细胞的小鼠体内，有较低量的病毒。在治疗群体里的平均病毒量是每毫升8300个，而对照组则是每毫升60100个。此外，CD4+ T细胞在那些接受特殊治疗的小鼠体内也显著高于对照组。所有迹象都表明锌指核酸酶是一种对抗HIV的新基因疗法。
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朱恩从他开发基因疗法的研究中，了解到该怎么做才能将新药带入临床试验阶段。但他发现，癌症治疗和HIV治疗的募资系统相当不一样。说服基金会和监管机构相信一种没有根据、与传统相左的HIV疗法并不容易。在美国国家卫生研究院基因重组DNA顾问委员会的一次会议上，他回忆起说服这群人相信他们能找到合适的患者群体是多么大的挑战。然而，当柏林病人布朗的新闻一发布，态度就开始转变了。突然间，就有了这么一个活生生的例子，证明改变一个人的基因可以治疗HIV。基因疗法突然从一个不太可能的来源得到一剂强心针。朱恩将布朗的故事称为“转折点”。他说：“布朗之后，你可以在公开场合讨论基因疗法，你可以为此获得资金。”这来得正是时候。当朱恩试着组织第一次用CCR5锌指核酸酶作为HIV疗法的临床试验时，这个消息就来了。关于布朗的故事，他说：“如果你把‘奇迹’定义为非常稀有的事件，那这绝对算是一件。”
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朱恩的锌指核酸酶临床试验始于2009年。临床试验的第一阶段测试了几个不同治疗组进行的实验性治疗。第一组是6位两种不同药物疗法都失败了的患者。这是一群需要帮助的HIV阳性患者：抗病毒药物对他们无效，或许基因疗法可以介入来拯救他们。这组病人将接受一次剂量为50亿到300亿个他们自己的T细胞（已经被锌指核酸酶修改而不会表达CCR5）。希望这些细胞一旦在体内重新融合，在面对HIV时会有选择性的优势，并且就像布朗的细胞一样，不让病毒迫近。
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