1700648823
第二组病人属于较典型的HIV感染者。这组6位患者将接受正常的抑制性治疗。与第一组不同,他们在抗病毒药物方面表现良好。同样的,他们接受了50亿到300亿个自己的细胞,这些细胞已经通过基因改良,具有对抗病毒的能力。然而,这组人将经历一次疗程中断,有12周的时间他们将停止用药。这里的概念是,为了使基因疗法发挥作用,研究人员必须对病毒施加基因压力。如同小鼠唯独在面对病毒时,基因改良细胞的数量才会增加,同样的状况必须在人体内复制,才能看到效果。他们需要为选择压力制造正确的环境,而这意味着他们需要病毒。
1700648824
1700648825
而第三组患者正在接受正常的抑制性治疗,但是,虽然药物消灭了他们的病毒,却没有将他们的T细胞带回到理想的水平。这组共6位病人也会接受同样剂量,来自他们自己的改造细胞。可是不像第二组,不会借着疗程中断来测试他们。对于这组人来说,这样太冒险了。
1700648826
1700648827
18位患者需要来诊所两次,抽取T细胞。这是个无害的过程,就像一般抽血一样。他们也在治疗前后进行了直肠活检,好评估改造细胞是否有到达身体组织。在首次抽血后5周,他们将接收进化后的新T细胞,这些会重新注入他们的血管。所有患者会受到缜密的监视。注射细胞4周后,第二组人将停止服用抗病毒药物12周,这一疗程中断设计旨在使基因改良细胞具有选择性优势。
1700648828
1700648829
这项临床试验是第一次使用锌指核酸酶,其主要目的是测试新科技的安全性,而非测试基因疗法的效力。因此,参与者不会完全停止服用抗病毒药物,这是唯一一个可以完整测试基因疗法的途径。朱恩和他的团队发现锌指核酸酶是安全的,基因编辑机器并没有瞄准任何一个它们不该瞄准的基因,也没有造成不良的反应。此外,基因改良细胞也到达了肠道黏膜,这是任何试图治愈HIV的疗法的重要组成部分。
1700648830
1700648831
在治疗HIV方面,结果与在人源化小鼠模型里的发现极为相似。易感染HIV的细胞被杀死。经锌指核酸酶修改以抵抗HIV的细胞则存活了下来。这与布朗的例子很像:病毒杀死他的细胞,但对于没有表达CCR5的新细胞则手下留情。这也像小鼠一样:为了扩增经过基因改良的细胞,HIV的存在是必要的。当基因改良细胞增加,它们就可以减少病毒并且让T细胞激增。这些结果只有在暂时停止服药的病人身上看到,就是第二组患者。这可能是因为基因疗法需要病毒本身的选择压力,才能对它行使控制。这一点在朱恩临床试验中的一位成员身上表现得更为明显。他和布朗一样,是Delta32突变的异形合子,他有一个CCR5的功能性拷贝,还有一个没有作用的拷贝。这位被称为特伦顿病人的男士,已经在基因上占了上风。他不需要抗病毒治疗,就能够完全控制病毒。跟布朗不一样的是,他是通过基因疗法获得的这个优势。
1700648832
1700648833
这些发现是史无前例的,是首个成功的HIV基因疗法试验案例。这促使朱恩使用曾经禁止的“治愈”字眼,他说:“我们从疗程中断研究中所取得的数据令人振奋,而且代表着HIV/AIDS‘功能性治愈’的重大进展。”朱恩的这种基因疗法并非没有风险,但是与骨髓移植相比,这种疗法在经济和医疗上的困难较少。此疗法的花费,大约比终身服用抗病毒药物的花费少了30万美元。由于此种疗法需要操作的只是病人本身的细胞,所以此类型的疗程可以在诊所里安全进行。
1700648834
1700648835
朱恩对该研究的未来感到兴奋。下一步很明确。朱恩知道他们必须让病人脱离抗病毒药物。病人拥有的基因改良细胞越多,自我控制病毒的能力就越强。获得更多基因改良细胞的唯一途径,就是延长病人疗程中断的时间,而且有可能完全终止治疗。参与第二阶段临床试验的患者在2013年加入,他们是第一批有真实可能性,通过基因疗法治愈HIV的患者。
1700648836
1700648837
朱恩认为,他的癌症和HIV临床试验不断地相互影响,他将来自这两种相异试验的数据视为“思想的异花授粉和施肥”。虽然如此,他说癌症和HIV试验所受的待遇不同,替新的HIV疗法争取认同和资金要困难许多。他说:“这是从事科学工作最好也是最糟的时刻。”最好是好在科学的前途似锦,最糟是糟在缺乏追求这种科学的资金支持。
1700648838
1700648839
在支持科学的资金萎缩之际,朱恩感到忧心,因为他需要有人投资,将这个有前景的临床试验结果,转换成能治疗各地HIV携带者的实际疗法。他发现,传统上有能力推动新疗法上市的大型制药公司,对此欠缺动力。现行那些能够控制HIV的抗病毒药物,就可以让制药公司获得可观的利润,所以它们几乎没有动力进行更多的投资,以将治愈HIV的疗法推向市场。
1700648840
1700648841
朱恩很乐观。他相信,“只要几位成功的患者就能让态度立刻转变”,而且他认为这些患者就在他身边。他希望私人投资者能跨出信念的第一步,这是将疗法带给更广大的患者群体所必需的。一旦这种情况发生,朱恩推论制药行业将会追随。不幸的是,他知道医学研究经费的政府来源,也就是美国国家卫生研究院,没有投资HIV疗法的预算。问题仍在:我们可以治愈HIV,但会有人资助吗?
1700648842
1700648843
2012年,布朗拜访朱恩在宾夕法尼亚大学的实验室。实验室的墙上展示着布朗的照片。朱恩说,这“几乎像是宗教一样”。他视布朗为“起死回生”的人。当布朗在迷宫般的实验室和组织培养房中移动时,他的存在似乎就鼓舞着周遭的学生和技术人员。用朱恩的话说:“n =1是件不可思议的事情。”在科学中,n =x 表示一项研究中参与者(x )的人数(n )。在一个数据驱动的领域里,参与者越多,结果就越令人信服。但是布朗的案子是个例外,他的故事的力量超过了统计数字的意义。科学家也只是人,有时候一个伟大故事的影响力,就跟最完整的数据组一样强大。我们不能低估一个故事对科学进程的影响。
1700648844
1700648845
1700648846
1700648847
1700648849
柏林病人:艾滋病医疗史的转折 26 有个孩子被治愈了,那又如何
1700648850
1700648851
2013年初,在亚特兰大举行的第20届逆转录病毒和机会性感染大会上,研究人员翻到编号#48LB的论文时,个个目瞪口呆。这论文是一篇截稿前才发表的摘要,表明数据是全新的,从来没发表过。这篇摘要的标题是《一位已感染的婴儿在极早期接受ART之后HIV得到功能性治愈》,是个令人兴奋的发展。摘要的开头写着:“一例HIV治愈案例发生在一名接受骨髓移植的已感染成人身上,”指的当然是布朗。而论文报告的案例和布朗的大相径庭。一个孩子在出生后30小时内,接受了3种抗逆转录病毒药物:霍维茨的AZT、3TC(拉米夫定)和奈韦拉平。出生第二天,医生在小女婴身上检测出HIV,之后每周进行检测。在4次连续抽血中,他们使用高敏感PCR来检测HIV。婴儿是HIV阳性。但出乎医生意料的是,病毒在婴儿体内慢慢地消失了,在第30天时几乎完全检测不到。两年后的今天,医生有自信声称这孩子已经被治愈。
1700648852
1700648853
又是“治愈”这个字眼。但如今布朗在HIV领域内影响太大了,以致医生不再害怕使用“治愈”这个字眼。没被承认但同样有影响力的是哈恩,也就是第一位柏林病人,他是第一个测试及早治疗临床试验的幕后推手。在这个孩子身上,是两位柏林病人的共同承诺。哈恩和布朗的共同经验是,消灭病毒窝。婴儿接受了非常早的治疗,就在被母亲感染之后,与哈恩得到的及早治疗类似。由于这么早就接受治疗,病毒窝无法在其体内立足。然而,也与两位柏林病人相似的是,用高敏感PCR检测到的少量病毒,存在于从婴儿身上抽取的名为单核细胞的血细胞亚群中。这就是从两位柏林病人身上得到的统一经验:我们不必完全消灭病毒。我们可以通过清除足够多的病毒来达到HIV的功能性治愈,不论是通过像哈恩接受的及早积极疗法,还是受布朗启发的基因疗法。
1700648854
1700648855
国家过敏与感染疾病研究所的所长安东尼·福奇相信,及早治疗是通往治愈的路径,例如该婴儿那样。谈到这种治疗的远景,他说:“儿童会是第一批被治愈的群体。”这是来自福奇的一个非常强而有力的声明,因为他对这种说法是出了名的谨慎。福奇说他是个科学家,因此“我不会为了任何事情信口开河”。即使在他的科学怀疑精神之下(身为一位对研究人员和决策者具有如此影响力的人物,一定要有这样的重要特质),福奇在谈到布朗时却说道:“光是有一个人被治愈,就激发了如此多的热情。”这再一次说明,有时候故事的影响力比数据更重要。
1700648856
1700648857
2013年4月,在明尼苏达大学医学中心,一位叫埃里克·布卢的12岁男孩被植入了与布朗十分相似的细胞。这些细胞与布朗所接受的一样,是造血干细胞,但这次这些细胞并非来自一位陌生人的骨髓,而是一位刚出生的婴儿。这些干细胞源自脐带血,亦即婴儿出生时从脐带和胎盘中搜集而来的血液。
1700648858
1700648859
造血干细胞会形成我们免疫系统的所有细胞,在脐带血中的浓度极高,比骨髓高出10倍之多。更好的是,脐带血干细胞不像由骨髓取得干细胞一样需要开刀,而是存在于分娩时被丢弃的副产品中。另外,骨髓细胞需要捐赠者和受赠者之间完全配对,但脐带血细胞不需要,因为这些细胞比起那些从成人骨髓中抽取的细胞更加原始。脐带血细胞的原始属性,也代表它的风险小于骨髓移植。接受脐带血移植的患者一般不容易发生移植物抗宿主病,这是一种移植细胞攻击宿主身体的致命性疾病。
1700648860
1700648861
科学家评估,发现具有Delta32突变,而且配对相符的骨髓捐赠者,概率是千万分之一。由于脐带血不用完全与患者的血液相符,只需要找到具有Delta32突变的捐赠者,事情因此变得简单得多。这正是研究人员做的事情。小男孩要先接受化疗和放疗,以销毁他充斥着癌细胞和HIV的免疫系统。然后,他们再注入天生能抵抗HIV的脐带血细胞。研究人员希望这个男孩可以像布朗一样,一举治愈他的癌症和HIV。男孩接受变异的脐带血细胞一小时后,布朗打电话给他,祝他好运并给他建议:“当你可以的时候,一定要尽快下床锻炼,去做你喜欢做的事情,去打篮球吧!”
1700648862
1700648863
首席研究员约翰·瓦格纳归纳疗程如下:“如今还有HIV和白血病患者正等待着这样的突破。但对那些只有HIV的人而言,这个病人若是成功,将会驱使整个科学界去寻找可能更安全的策略,比如对病人自己的骨髓细胞进行转基因诱导突变。”
1700648864
1700648865
不幸的是,7月5日,也就是他接受移植的两个半月后,布卢去世了。男孩患上了移植物抗宿主病,也是这种病曾差点夺走布朗的生命。虽然脐带血移植比较不容易发生移植物抗宿主病,但任何骨髓移植都是危险的事。布卢的死凸显的是,这类移植只能用在因癌症而非移植不可的患者身上。他的案例虽然有着不幸的结局,却仍然激励了世界各地的医生,试着用抗HIV的脐带血移植,治疗同时遭受癌症和HIV折磨的患者。尽管如此,如果我们要治疗那些没有癌症的HIV患者,我们必须找到更安全的方式来转化布朗的成功经验。
1700648866
1700648867
哈恩的案例在20世纪90年代后期得到大量关注之后,基于其疗法的临床试验陆续失败,该领域开始对及早治疗HIV的方式更加谨慎。尽管这样的怀疑确实有道理,但有一位研究人员仍旧专注于找寻治愈方法,他就是戴维·马戈利斯。马戈利斯1985年毕业于塔夫茨大学医学院,然后留在塔夫茨当住院医师。当HIV横扫波士顿查尔斯河对面的众多医院之时,马戈利斯人在塔夫茨,觉得自己被隔绝于这次疫病大流行之外。他渴望治疗HIV携带者,但他们连半个都没有。这番热情带着他来到美国国家卫生研究院,研究感染性疾病。在那里,他一头扎进HIV医学研究的烈焰中。这是一个独一无二的领域,让这位年轻医生有机会将分子生物学应用到临床医学上。
1700648868
1700648869
尽管那些有问题的及早治疗临床试验,无法复制哈恩的特殊经验,但马戈利斯对消灭HIV的追求让他在HIV研究领域中显得尤为特别。当时,公开谈论HIV的功能性治愈并不风行,马戈利斯却锲而不舍。
1700648870
1700648871
马戈利斯寻找的是一种平行策略,这跟耶森当时的策略类似:耶森追求以一种实验性抗癌药,抢在病毒窝还没掌权之前先消灭病毒。马戈利斯对一组叫作组蛋白去乙酰酶抑制剂的抗癌药物颇感兴趣。这种药物的作用方式,是改变我们对自身DNA的控制。DNA被紧紧地缠绕在称作组蛋白的蛋白质周围。由于我们的DNA是又长又庞大的链条,所以我们必须将它们缠在这些组蛋白周围,好让它们整齐排列。就像花园里的水管缠绕在架子上一样,组蛋白去乙酰酶让DNA卷绕在组蛋白四周。这种酶的存在,让我们得以解开DNA,让细胞可以复制和转录基因的信息。这种酶是我们如何运用基因的关键。
1700648872
[
上一页 ]
[ :1.700648823e+09 ]
[
下一页 ]