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重症监护室的故事 第二章 免疫系统
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守门员、保护人、叛徒和攻击者
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克里斯托弗是个17岁的学生，他的精彩人生才刚刚翻开篇章。他酷爱旅游，万分期待在大学入学前去澳大利亚完成毕业旅行。但在最后一刻他改变了主意，选择跟朋友一起去肯尼亚。而这个选择永远改变了他的朋友和家人的生活，也改变了我的生活。
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克里斯托弗的爸爸对儿子突然改变行程一事始终很纠结，他不希望儿子去非洲。他在克里斯托弗的新背包上系了一缕红色羊毛，还系了一缕在他们开往机场的汽车车顶。他对妻子说，只有在克里斯托弗平安归来时，他才会亲手把这些羊毛解开。
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克里斯托弗希望能在非洲当地的贫民区为孩子们做志愿者。这些工作能让他进入他人的日常生活，从一种和以往截然不同的视角来体验生命。旅程开始两周后，克里斯托弗接受朋友们的邀请，去攀登肯尼亚山山顶，他肺功能强健，四肢孔武有力，期间还帮助一位老奶奶攀登。他还和在志愿者工作中结识的几个当地小朋友一起在山顶合影（见附录图4）。从这座被称为“非洲之巅”的高山爬下来后，他们一起在酒店的水池里游了泳。那晚他睡下后，一群狒狒在他游过泳的水池里喝水，它们此前也无数次这般随意取水喝。
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第二天，克里斯托弗出现了感冒症状—发烧干咳。这些都是感染的早期症状，他可能是在昨天游泳时受了感染，那时他感觉还很不错。[21]人体屏障在一般情况下能将异物抵挡在外，但任何对屏障的破坏，比如一个小小的皮肤切口，都有可能让微生物进入你的身体。病毒、细菌、真菌甚至单细胞生物都在此列。人类呼吸系统独具特性，数以百万计的肺泡既与外部的浑浊空气接触，也与人体内部的血液相连，由此，肺成了迄今为止人体最易被感染的器官。[22]异物进入人体的其他途径还包括进入泌尿系统，通过肠壁的破裂伤口，穿过肠壁本身，或通过充满空气的鼻腔等体腔。
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朋友们当天想再去山区探险，克里斯托弗则决定休息一天。午后，他的呼吸开始急促，并咳出绿色的浓痰。到了晚上，他已经呼吸非常困难了，且开始呕吐。朋友们将他送到当地一个诊所，医生诊断发现可能是胸腔感染。你可以现在摸摸自己的额头，无论在寒冬还是酷暑，你可以感受到几乎恒定的37℃体温，可能仅有零点几度的差别。你还可以数数自己每分钟呼吸的次数，应该是10~15次。而当时的克里斯托弗，体温已经升至39℃，心率高达每分钟120次，呼吸频率更是急促到每分钟25次。他的肺泡里充满了体液，由此造成右肺底侧出现捻发音。在当地医院，克里斯托弗的胸部X光片显示出一片絮状的白色区域，那里本应是黑色的空气区域。这一病状被称作肺实变，在X光片上，感染便是以这种白色形式显现的。克里斯托弗患的是肺炎。
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任何生物体都有可能引发人类感染。从全球范围来看，寄生虫和蠕虫是人类承受感染痛苦的重要来源。[23]在西方，病毒、细菌和真菌是感染难题的三大祸首。[24]一个针头的表面可以栖居10万个病毒，其中最小的仅有20纳米大；换作细菌的话，即便最小的细菌，针头表面也能够栖居5 000个，真菌则仅有500个。这些微生物极其微小，但非常活跃，即便是对像人类这般复杂、进化适应性强的有机体，它们也能导致疼痛、痛苦乃至死亡。
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能引起多器官衰竭的严重感染，最常见的是由细菌引起的。依据构成其细胞外壁的化学成分之不同，这些细菌可分为两个有序的群类。1882年，丹麦科学家汉斯·克里斯蒂安·革兰在一整群细菌中放入结晶紫染料。细菌将紫色染料吸入外壁，并由此呈现所谓的“革兰氏阳性”。那些没将染料吸入的细菌便是“革兰氏阴性”。依据细菌是否吸收革兰氏染料，在显微镜下显现何种状态，如何聚集在一起，这一简单的分类系统让科学家们得以为不同的微生物种类画出谱系。[25]举个例子，那些呈串珠状且吸收革兰氏染料的细菌被称为“链球菌”，那些簇拥在一起的细菌则被叫作“葡萄球菌”。知晓哪种类型的病菌引起了感染，可提供有关疾病可能源于何处的线索（例如来自肺部而非大脑），并指引我们选择何种抗生素。克里斯托弗感染的是串珠状的链球菌，很可能是在非洲那个水池里游泳时染上的。
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医生将抗生素注入克里斯托弗的血管中，对于严重感染患者来说，这种治疗方式是最有效的，但克里斯托弗的情况反而恶化了。他的呼吸更加急促、短浅，人也越来越疲弱。一般情况下，空气中21%的氧气会穿过他肺泡壁的表层进入血液，这一表层的厚度是人的头发直径的两百分之一。但如今这些肺泡里满是受感染的废物。这种情形首先影响了他的身体从空气中吸取氧气的能力，其次影响了其肺部排出二氧化碳废物的能力。随着血液中二氧化碳浓度增高，克里斯托弗逐渐变得嗜睡，随即陷入昏迷。医生将一个中指粗细的塑料管插入他的口中，穿过声带，深入气管。通过塑料管向内注入药物，以停止克里斯托弗的肌肉收缩，这一过程被称作气管插管术。这根管子的一头装有一个柔软的可充气球体，由此在克里斯托弗的上呼吸道和肺部之间形成防水性密封。医生给他戴上呼吸机，机器将不断增加的氧气鼓入他的肺中，同时有效排出含有二氧化碳的呼出气体。克里斯托弗患上了败血症，这是他的身体对感染产生的过度免疫反应，由此导致组织损伤和器官衰竭。[26]
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克里斯托弗随后被空运回英国，入住我所在的重症监护室。与克里斯托弗共处的时光，彻底改变了我的医学职业道路，对此我心怀感激。我没有继续沿着成为重症监护专家的道路走下去，而是暂停临床训练，完成了我的研究型博士学位，我的研究试图回答我在治疗克里斯托弗的过程中所发现的那些问题。[27]在历时三年的研究中，我从危重病人体内抽取血液样本，这些病人往往处于败血症严重感染的早期阶段，我使用激光、染剂、酶和显微镜来检查他们免疫系统的各个组成部分。我很快便发现，败血症（拉丁名sepsis，意为“腐烂”）是一种令人绝望的复杂疾病，患上该病的病人只能期待他们的身体能以正确的方式应对感染，如此才能存活下来。如果免疫系统的反应过于迅猛，这些病人往往会像克里斯托弗那样遭遇多器官衰竭。如果免疫系统反应不足，生命可能还没来得及抗争就匆匆消逝了。病人们要像童话故事里喝粥的金发小姑娘[28]一样：祈祷免疫反应既不能“太热”，也不能“太凉”，必须刚刚好。
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微生物一旦进入人体，马上就面临一场战斗。从出生起，白细胞（最早由英国乡村医生威廉·休森于1774年发现）就不停地在我们体内游荡，它们了解并记住构成我们身体的各个部分，希望能识别出不属于这个身体的入侵者。举个例子，细菌的某些部分是由人体内部通常不存在的物质构成的，免疫细胞能识别出这些“非我”的物质，例如感染了克里斯托弗肺部的那些细菌的外壳。
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接下来发生的事情既证明了免疫系统的高效性，也说明了它的危险，这就是级联（cascade）和扩增（amplification）。这个过程有点像是在陡峭的山坡上滚雪球。免疫细胞被那些“非我”的物质激活，它们会释放激素召集其他细胞涌入该区域，细胞通过血管犹如滚雪球般涌来，越滚越快，越滚越大，血管也因为分泌出的一氧化氮而变得松软宽大。在其他疾病（包括严重肺衰竭）中，我们会在病人通过呼吸机吸入的气体中加入一氧化氮，让病人的血管变得松弛。这些新抵达的细胞包括可以完全吞噬入侵者并释放出大量强力“漂白剂”的细胞，还有可以穿过细菌外壁的蛋白质子弹，甚至有能操纵入侵细菌的基因蓝图的物质，它们会让细菌自我攻击并就此分解。
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又有一大波免疫细胞抵达战场，它们被称为T细胞，最初是在人体颈部的胸腺里生长。T细胞犹如经验丰富的巡逻警官，可能之前就遇过同样的入侵者了。如果情况确实如此，它们便会释放出大量能破坏细菌机体的蛋白质抗体，并召集更多“警官”来助战，从而像不断变大的化学雪球般，继续级联和扩增的过程。
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越来越多的细胞从淋巴系统里涌出，以超过0.5米/小时的速度行遍人体，它们像警犬一样嗅探感染细胞释放出的微小信号，沿着各个组织的内表面巡逻。当我们因激素分泌而发烧时，才意识到体内这一进程正在发生，留意到由于血管充血引起的感染部位肿胀，并且因这场“警匪追逐”大戏损耗了巨大能量而感到疲倦。我们希望免疫系统能解决身体出现的这些问题，清除感染，令我们康复，并准备好迎接新的一天。
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不幸的是，这个心愿并不总能实现。就克里斯托弗而言，他的身体为了清除感染而做出的反应带来了一系列多余且严重的副作用。严重的感染可能导致多种器官衰竭，微小的感染也可以。问题在于，为什么会发生这样的事？关于感染引发器官衰竭，有这样三个关键的决定因素：病菌、人和治疗方式。我们可以回到克里斯托弗的病例上来，一一检视这三个因素。
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当时，克里斯托弗的心脏已经被疾病影响。引发其感染症状的数百万链球菌正逐渐死去，因为强有力的抗生素正在这些细菌的细胞表面“钻洞”。但已经开始的连锁反应不会轻易结束，这说明治疗来迟了。克里斯托弗的身体反应非常激烈，试图消灭所有细菌，但这种反应影响了器官的健康运转。他的血压突降，血液无法有效进入大脑和双肾。他的心脏受此影响，心率从健康者每分钟60次左右飙升至每分钟超过140次。他休克了。
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克里斯托弗的凝血系统也对细菌产生了反应，他的血液变稠且易于结块，由此堵塞了为他的手指、脚趾和肾脏供血的毛细血管。结果，他的双手变冷，手指惨白，肾脏也不再能清理、排出体内垃圾。与此同时，他体内其他地方的血液变得太稀，接受插管的血管周围开始出血。医生往克里斯托弗的血管里注射药物，本是为了升高他的血压，但因为他体内对感染的反应破坏了不同隔层之间通常牢固的封闭层，血液现在正从血管内层中渗漏出来。由于败血症，克里斯托弗的多个器官衰竭。我们运用革兰和科赫很早之前就使用的技术成功识别出导致此病的细菌，即肺炎链球菌。
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140年前，德国科学家罗伯特·科赫提出了细菌理论。[29]他首次强有力地证明了感染是由微小的、不可见的微生物引发的，而不是因为“瘴气”等缘故。光学显微镜的发明对这一革新观念大有助益，它让人能够透过目镜观察引发人体疾病的那些生命形式。令我惊讶的是，140年后我们确定症状、诊断感染类型的方法，与科赫当时研究出来的办法大致相同。要了解克里斯托弗受的是何种类型的感染，我们必须先对他的血液、唾液和尿液取样。然后用革兰氏染料中的结晶紫染料为这些体液着色，并使用高倍显微镜观察结果。整个检测过程仍然存在一定困难和不确定性，而且十分耗时。许多严重感染的病人已经康复或故去后，医生才确认感染他们的是何种细菌。目前有许多新方法可以改进检测过程。其中一个是识别出遗传物质（DNA或RNA）的微小片段，然后在庞杂的电子数据库里进行搜索，以识别这些遗传序列是否来自人类已知的病菌。另一个方法是将样本中的微生物裂成几片，然后用激光照射它们，并分析它们的相对质量和光反射，将之与人类已知的微生物进行匹配。
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这些测试无论多么精准，其目标只是确定存在哪种微生物。测试无法辨别何者重要，又是何者引发疾病。但这一点相当重要，因为许多微生物与我们是偏利共生关系，这些细菌不仅在日常生活中与我们和平相处，而且实际上对我们健康的方方面面都有积极贡献。我曾与来自卡迪夫大学的一个优秀团队合作研究人类免疫系统之强大，600万年来，人类的免疫系统会依据自身所受到的不同类型的感染，采取不同的应对策略。我们检测了超过300种不同的免疫化学物，它们都是人类遭受不同类型的感染时身体产生的物质。而后，我们利用经济学和人工智能等领域发展出的一些技术，来预测作为一个整体的人体究竟是在对何种微生物做出反应。
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利用从经济学体系和人类免疫系统两个不同领域发现的尖端信息分析技术，我们如今获得了新的感染诊断检测方法，[30]此时距我遇见克里斯托弗已经过去10年了。如果可以穿越时空，我或许能回答克里斯托弗的父母提出的那个问题：“到底是什么导致他生病？”我或许能告诉克里斯托弗的妈妈，他体内存在哪些微生物，还能告诉她究竟是哪些微生物要了她儿子的命。我能把克里斯托弗的故事讲得清楚些。
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5岁的萨姆被送进医院时，身上穿着一件亮绿色T恤，胸前印有一只恐龙。她妈妈告诉我们，萨姆对恐龙非常着迷，他们不得不经常带她去一家提供蜡笔和史前题材填色书的餐厅吃饭。自前天去这家餐厅吃饭后，萨姆开始腹泻。萨姆的妈妈留意到她排出的粪便里有一条条鲜红的血印，于是将她带到医院。这么做是正确的：12小时后，萨姆出现严重肾衰竭，严重到必须要做透析。
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萨姆很可能是因为吃了鸡肉而感染的。[31]造成这种类型感染的细菌没有吸收革兰氏染色剂，所以我们知道这不是革兰氏阳性感染。而革兰氏阴性感染细菌的细胞壁则可使人体产生复杂的免疫反应，且反应会随着感染的加重变得愈加强烈。萨姆所感染的这种革兰氏阴性细菌被称作“大肠杆菌O157”（这是一种特别危险的大肠杆菌子类）。人们有时能在家禽制品中发现这种可怕的微生物，它进入人体后会触发一系列强烈的生理和化学反应，如不能得到有效控制，触发将不断强化和扩增，造成肾衰竭、心脏衰竭、肺漏气、器官表面大出血，最终病人以超乎寻常的速度死去。这就是滚雪球的开始，不过数小时，萨姆就从一个热爱恐龙的爱笑小姑娘变成了命悬一线的危重患者。我们遇见的每一种病菌都会引发以上反应，而阻止反应的唯一变量就是发生宿主反应的病人本身。
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人体的免疫系统有一系列的反馈循环，就好比屋子里的恒温器，通常这些循环会让免疫反应的“温度”恰到好处，足以杀死和抑制细菌，阻止它们继续回来侵害人体。但并不总会如此。如果恒温器的温度被设置成“凉爽”，那细菌就能迅速增长，感染便会恶化。这种情况一般发生在，比如病人被注射类固醇等强劲的药剂之后，此类药剂会抑制免疫系统，由此控制类风湿性关节炎这样的疾病。类似地，如果温度被设置成“炎热”，病人会出现多器官衰竭，这并非直接由细菌引起，而是由人体出现的免疫反应引发。在萨姆的病情中，由于大肠杆菌O157释放出格外强劲的信号，她的免疫系统变得太热。我们仍未充分理解这种现象发生的原因，但我们知道的是，有些人的免疫系统天生就“热”一些，而有些人的天生就“冷”一些。[32]
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2001年，划时代的人类基因组计划绘制了人类基因组的所有基因。但早在那之前，我们就已经清楚认识到，人体内任何微小的基因变异都能彻底改变患病风险和患病后果。这一点在囊性纤维病变[33]的情况中表现得特别明显。遗传密码中的一个小小拼写错误就可能引发极严重的绝症。囊性纤维病变这个例子中的“拼写错误”就导致囊性纤维病变患者的平均预期寿命只有40岁。多亏了治疗方式和器官移植技术的发展，我最近一次接诊的患有这种可怕疾病的患者，是一位坚强的、鼓舞人心而又独立的45岁女性，她在接受了成功的肺移植手术后过上了健康的生活。
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