1700799508
揭秘美国医疗制度及其相关行业 第四节 生物医学研究的监管和标准
1700799509
1700799510
随着生物医学的发展，人类在拓展对人体和生命认识领域的同时，也不断地碰撞着几千年来形成的人类哲学和宗教传统的界限。生物医学研究牵涉的是人体和其他生物体作为客观物质存在的物理机制，而人类哲学和宗教是人类感受和有意识地思考生命、人、自然界及其相互关系而形成的精神上的观念和信仰。这两者是中国哲学中所谓“形而下”和“形而上”两个完全不同的领域，但是其“形而上”的观念部分是在紧紧依靠“形而下”知识部分的基础上形成的，而且对“形而下”的认知活动具有指导意义。这个几千年来缓慢形成的“形而上”的部分突然发现最近几十年来“形而下”的知识技术基础发生了爆炸式的迅猛发展，完全进入了一个以前做梦都没有想过的新境界，一时陷入了迷茫，无法把新获得的知识和技术纳入原来的“形而上”框架，也无法做出强有力的指导。我们现在所经历的生物医学领域的种种伦理争论正是“形而上”部分与“形而下”脱节造成的。这个现象也许将长期存在，也许可能将永远存在下去。随着生物医学研究的深入和技术的突飞猛进，人类需要重新审视自身、自然和“造物主”三者之间的相互关系了。
1700799511
1700799512
对生物医学研究和运用的伦理问题的思考和争论过程中渐渐地形成了一门新的哲学分支—生物伦理学。生物伦理学考虑的问题涵盖了现代生物医学研究和治疗过程中很多领域的根本性问题。这些领域包括堕胎、安乐死、克隆、转基因生物体、转基因食品、胚胎干细胞研究、人类基因工程、人口控制（计划生育）、人体器官贸易、整容易容、代孕、动物权利、人工受孕、血和血制品贸易、精子卵子捐献等等。生物医疗技术的发展不断给我们提出新的问题，由于文化、教育背景和宗教传统的不同，不同的国家、不同信仰、不同教育水平的人群在生物医学伦理问题上的取向也可能很不相同。在上述列举的这些领域内的生物医学伦理讨论就众说纷纭，莫衷一是，争论相当激烈，在某些问题上甚至造成了血案。
1700799513
1700799514
生物医学伦理方面的讨论经常会影响到有关生物医学研究的立法和政策，从而影响到具体的研究和医疗。一个比较典型的例子是围绕人类胚胎干细胞研究引起的争论和立法。干细胞是指具有自我更新、多向分化功能的细胞。人类胚胎干细胞是指受精卵以及受精卵初始分裂，大约4～5天，个数在50～150个，仍然具有多向分化功能的细胞。也就是说胚胎干细胞都具有分化成人体200多种细胞类型的功能。因为人类胚胎干细胞的这种功能，医学上可以把这类细胞引导分化成病人所需要的细胞类型或组织，然后移植到病人体内，继续繁殖成病人所需的组织或器官。人类胚胎干细胞培养和移植疗法对很多以前无法医治的疾病有很大的治愈潜力，比如癌症、帕金森综合征、老年痴呆症、多发性硬化症等等。
1700799515
1700799516
虽然人类胚胎干细胞疗法潜力很大，但是在研究的过程中当人类胚胎干细胞获取之后，胚胎本身就被销毁了。在美国，很多人认为胚胎形成之后，人的生命就开始了，销毁胚胎差不多就是杀人。而且，他们认为这仅仅是一个开始，如果这一技术成熟了，将会出现大规模培育人类胚胎，然后使用胚胎干细胞于各种用途，包括非医学必需的用途。这样会彻底颠覆人生命的神圣性的价值观，是非常危险和不道德的。美国的公众在这个问题上分歧很大，持反对观点的以思想传统的共和党保守派为多，持支持观点的为观念开放的民主党人士为多。因此在布什政府执政时期，联邦政府规定不能拨款用纳税人的资金资助人类胚胎干细胞研究。这一规定在奥巴马总统上台后的两个月内被取消。虽然如此，根据盖洛普民意调查公司（Gallup Poll）在2009年2月份的调查以及另一个拉斯姆森民意调查公司（Rasmussen Poll）2009年3月份的调查，美国民众中支持奥巴马总统这个决定的仅占52％(18)。可见美国民众对人类胚胎干细胞研究仍然持相当强烈的保留态度。
1700799517
1700799518
正因为围绕包括人类胚胎干细胞研究等新兴生物医学技术产生的伦理争论，各国纷纷开始对生物医学研究和技术进行立法，其政策取向也非常不一致。仍以人类胚胎干细胞研究为例，这种研究在瑞典、芬兰、比利时、英国、丹麦、希腊、荷兰、日本、韩国、中国、南非、澳大利亚是允许的，但在德国、奥地利、爱尔兰、意大利、葡萄牙、新西兰，以及非洲绝大多数国家和拉丁美洲是非法的。美国没有联邦法禁止人类胚胎干细胞研究。在联邦政府一层只有在拨款方面对某些种类的干细胞研究有禁令。但在州政府一层，很多州立法完全禁止这类研究在本州范围内的进行。
1700799519
1700799520
除了生物医学伦理方面的约束，在生物医学研究实际进行过程中，也有具体的研究标准。美国在这方面的监管机构是联邦食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）。FDA是联邦医疗和社会服务部（US Department of Health and Human Services）下属机构，负责监管全国食品、药品、医疗器械、化妆品、食用保健品、兽医用品用药的安全性和有效性。FDA下属药品评估和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research）负责新药、普通药（Genetic Drug）、非处方药（Over-the-Counter Drug）的审批。FDA的监管对制药公司和医疗器械公司的经营很重要，我将在相关章节里更详细地说明。这里着重说明一下FDA审批新药时对新药研发过程中临床试验的监管。
1700799521
1700799522
制药公司新药研发的大致过程：新药发现和设计（Drug Discovery & Design）→检验和筛选（Examination & Screening）→临床前试验（Pre-Clinical Testing）→临床试验新药申请（Investigational New Drug Application）→第一期临床试验（Phase Ⅰ Clinical Trials）→第二期临床试验（Phase Ⅱ Clinical Trials）→第三期临床试验（Phase Ⅲ Clinical Trials）→新药申请（New Drug Application）→商业化生产（Commercial Manufacturing）→推广和销售（Marketing & Sales）→第四期临床试验（Phase Ⅳ Clinical Trials）。
1700799523
1700799524
制药公司首先要确定针对哪些疾病研发新药，这些疾病要有足够的适应人群以便将来一旦药物销售之后有足够的需求收回所有成本，并赚取利润。同时，这些疾病必须要有足够的研究和文献资料，或者以前已经进行过治疗研究，医学界对这个疾病已经有了足够的了解。这些标准是进行药物开发的前提条件。确定病症后，研发人员就要阅读大量对于这个疾病的研究资料，理解这个疾病的生理和病理机制，并寻找一种有机小分子化合物，可以与这个疾病有关的生物分子（如蛋白质等）起作用，达到治疗的目的。这个有机化合物与人体生物分子互相作用的过程通常用电脑模拟完成。非常重要的一点是有机化合物除了和目标生物分子作用外，不能影响所有其他人体内的生物分子的正常功能，否则将会引起危险的副作用。
1700799525
1700799526
寻找的过程中需要对大量的分子化合物进行合成、提炼、改造、筛选和检验。检验的内容包括所有可能的有机化合物的毒性、与其他药品的相互作用、人体对它进行新陈代谢的机制、稳定性、溶解性、规模生产的可能性、生产成本，还要考虑可能的药物的剂量和剂型（口服、注射、还是喷雾；肌内注射、皮下注射还是静脉注射；胶囊还是片剂）如果是完全新合成的化合物，还必须检验致癌性和长期的副作用，包括对生育能力和免疫系统的副作用。很多毒性测试不可能模拟进行，必须进行动物和人体试验。这一步可能要用三年时间，筛选检验的化合物可能有几万种。
1700799527
1700799528
如果一旦找到了符合所有条件的有机小分子化合物，下一步是进行临床前试验，也就是动物试验。进行试验的动物必须是两种，一般是鼠和狗，有时也用猴子和猪。试验的主要目的是测量药物的毒性和药物同动物体内各种微生物和生物分子作用的情况。试验人员不断增加药物的剂量来观察测量动物的反应和生理变化，直到测出药物显示出毒性的剂量和致命剂量；也可以给动物以正常的剂量，观察和测量长期和短期的反应。试验的同时观察药物是如何被动物体吸收、分布、代谢和排出体外的。这一步也需要三年时间左右。
1700799529
1700799530
动物试验过程完成之后，就要向FDA申请进行临床试验。申请材料包括动物试验的药学和毒性试验的数据（如果在国外已经有临床应用，必须提供国外临床应用数据）；药物的化学成分、特性、稳定性、生产方法、质量控制方法；临床试验的方式方法和详细步骤的文件（Cinical Trim Protocol）和试验主持人的资历；将来获得参与试验的被试人、独立的被试验者安全委员会（Institutional Review Board）批准的承诺等材料。这一步通过，才可以进行临床人体试验。临床试验可以由试验主持人申请，通常是医生，来试验某种药物的新用法；也可以由某些机构，通常是制药公司申请，试验新药或已开发药物在不同人群、不同疾病、不同剂量条件下的使用安全性和有效性。大约每1000个新药中有1个可以进入临床试验阶段。
1700799531
1700799532
如果单就临床试验来说，根据试验的目的不同，临床试验可以分成预防性试验、筛选性试验、诊断性试验、治疗性试验等几种。根据目的的不同，试验设计和试验方法也是不同的。相同的一点是研究要求证的药物、器材或方法必须和目前已有的同类物质或方法，或不含药物的试验用空白剂进行对比。不同之处在于试验组和对比组的人数，分组方法，是否隐秘，对比对象等等。所有的临床试验中以新药试验最为严格，一般都采用随机分组、双向保密（试验人员和被试验人员都不知道分组情况）的实验方法。
1700799533
1700799534
临床试验批准，就开始第一期试验。一般是在小组健康人身上进行，观察药物在人体内的作用和人体对药物的反应。主要方法是给一组试验对象小剂量的药物，24小时观察他们的反应，然后和动物试验的结果以及人体试验的预测结果进行对比，看看有什么意外的情况。之后，换一批实验对象，加大剂量，进行同样的观察对比。如此重复，直到剂量大到出现不良发应和预测的安全边界为止。这个界限就是最大承受界限。另一个方法是在固定间隔时间给被测人相同剂量的药物，观察测量人体的变化，然后换组加大剂量。在设计这两种试验的时候要考虑和测试进食对药物代谢和作用的影响。
1700799535
1700799536
第一期试验如果没有大问题，就进行第二期试验，通常人数比第一期要多得多，参加人数可能达到几百人，分散在不同的地区。第二期的试验对象是所测试药物的对症病人，这时就要给病人随即隐秘分组了。实验组病人给药物，控制组病人给空白剂或常用药，进行效果对比。试验的目的是观察测量不同剂量下的药效，同时继续测试其有害副作用。大量的新药在这一步临床试验期间失败，不是药物没有起到预想的效果，就是其毒性和副作用无法被病人承受。
1700799537
1700799538
第二期通过之后，就是第三期。第三期参加试验的病人人数继续增加，可能达到上千或几千人，分散在许多地方，对比组是当时效果最佳的药物。在这阶段，制药公司往往还会试图增加药物适应证而扩大临床试验的规模。由于参加人数多，地点分散，试验方案变化多，第三期临床试验往往耗时最长，相应的成本也最贵。第三期试验一般要重复一次，两次试验都达到预期疗效，并且没有不能接受的副作用的话，就可以收集三期临床试验的数据，连同动物试验的数据和配方细节、生产步骤、有效期等等所有相关资料，上报FDA，申请新药审批了。在第三期临床试验的同时，有些药也可以有条件地在市场上销售，接受处方。但是一旦有了药物恶性事件，就要马上召回。
1700799539
1700799540
整个临床试验过程耗时数年，如果是治疗慢性病的药，时间就更长。其中最困难的地方在于找到足够患测试药物适应证的病人参加到临床试验中来。这个原因也是多方面的。其中之一是某些病症的病人可能本来就不多；其次，很多病人担心新药的副作用；第三，病人参加试验是没有报酬的，想尝试新药的病人很可能费了很多精力反而分在了空白剂对比组；第四，美国有比较严格的临床试验病人保护规则，更为寻找病人增加了难度。
1700799541
1700799542
因为这些原因，近年来美国的制药公司和他们签约的专门外包进行临床试验的公司积极地在第三世界国家寻找进行临床试验的合作机会。这样的公司在中国也越来越活跃，希望中国政府在允许他们进行试验的同时，保护好中国病人的权益。欧洲、美国、日本为了统一人用药物试验的规范，成立了专门的组织，叫做国际人用药物注册技术要求协调会议（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH），制定了临床试验规范（ICH Good Clinical Practice）。中国政府也可以参加这个组织，沿用这个规范要求。
1700799543
1700799544
第三期临床试验如果没有大问题，到这一步为止所有的数据都必须列入新药申请（New Drug Application），包括该药物将来生产、销售、标识、使用注意事项等等所有资料。FDA根据这个新药的有效性，安全性、与已上市的药物对比考虑决定是否批准。
1700799545
1700799546
如果FDA批准了这个新药，所谓第四期的临床试验就开始了，这是新药大面积销售之后的跟踪活动，主要目的是收集罕见的用药反应和长期的副作用影响。如果一旦问题出现比例和严重程度增大，该药可能被召回和停产。对于新药来说，这个第四期的临床跟踪会持续很长时间。
1700799547
1700799548
应该说，美国的药品和医用器械临床试验的要求和审批过程是非常严格的，但是其中不是没有问题。问题的关键在于不管制药公司本身的员工主管临床试验，还是外包的研究机构、医生主管临床试验，都是制药公司提供一切资金和薪水，这些研究人员由于面临巨大的压力，有时在试验的设计上和数据的报告上作有利于制药公司的处理。比如通常给老年人用的药却让比较年轻的病人来试验，这样副作用显现得就少一些；如果和已上市的药做对比，就把对比组的剂量降低，使对比组的药效不明显等等。反正怎么对制药公司批准新药有利就怎么进行设计处理。权威医学专业期刊《新英格兰医学期刊》（New England Journal of Medicine）前任主编安捷尔（Marcia Angell）曾经对此进行过猛烈的攻击。
1700799549
1700799550
对FDA本身，美国民众也有很多不满和批评。消费者保护组织历年来批评FDA屈服于制药公司的压力，为不安全的药物大开绿灯，特别是布什政府当政的八年之内。而制药公司指责FDA办事拖沓，要求繁琐，使得新药上市的周期延长，病人无法得到他们所需要的药。需要指出的是FDA的很多官员和制药企业及其游说集团之间本来就有着千丝万缕的关系，所以社会舆论的指责并不是无风起浪。
1700799551
1700799552
FDA所有关于制药方面的要求和指南可在其官方网站查阅：http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm。
1700799553
1700799554
1700799555
1700799556
[
上一页 ]
[ :1.700799507e+09 ]
[
下一页 ]