1700807170
第一个理论出现在1927年，由W·O·科马克（W. O. Kermack）和A·G·麦克肯德科（A. G. McKendrick）撰写的一份题为“流行病学对数学理论的贡献”的论文中。在这两位搭档当中，威廉·欧杰伟·科马克的故事让人无法忘却。和罗斯、布朗尼一样，科马克也是苏格兰人，在对奶牛的产奶量进行统计分析之前学习过数学和化学。每位诗人都听说过他在诗坛的处女作。科马克研究牛奶产量后又参加了英国皇家空军（Royal Air Force），短暂服役后又开始以平民的身份进行工业化学的研究。1921年左右加入了位于爱丁堡的皇家内科医师协会（Laboratory of the Royal College of Physicians）从事化学项目的研究，直到一次实验室爆炸事故的发生。事故发生时，他就在旁边，苛性碱（caustic alkali）溅到眼里导致他双目失明。这一年他只有26岁。他并没有因此而自暴自弃，郁郁寡欢，反而受激励成为了一名理论学家。学生将材料和数据读给他听，同事通过行动来配合其用脑进行数学计算的超强能力。重新找回信心的科马克继续在学生和同事的帮助下从事科学研究。对化学的热爱使科马克开始寻找抗疟疾的新药，而对数学的热爱使他开始研究流行病。
1700807171
1700807172
同时，安德森·G·麦克肯德科，一位曾经在印度医疗队（和罗斯的另一个共同点）工作过的医生成为了皇家内科医师协会的主管，在某种意义上说成了科马克的老板。两个人的默契程度超出了领导和下属的范围。科马克虽然双目失明但是对很多事情都非常好奇，他后来研究的对象非常广泛，比如说比较生活在英国城市和郊区的人们的死亡率、研究苏格兰妇女的生育率。1927年和麦克肯德科合作完成的论文是其对科学最有影响力的贡献。
1700807173
1700807174
这篇论文的贡献主要表现在以下两个方面。第一，科马克和麦克肯德科描述了原型流行病中三个因素之间的相互影响，这三个因素是：感染率、康复率和死亡率。他们认为得了流行病康复后就获得了终身的免疫能力（比方说，麻疹康复者就是如此），并用英语散文将疾病动力学的原理勾勒出来。
1700807175
1700807176
一个（或者更多的）感染者进入一个群体，对这种传染病的抵抗力或多或少。通过接触传染，疾病通过感染者传染给健康的人。每个感染者经历了整个病程，最终或康复或死亡，从染病的名单中消失。康复或者死亡的概率在其生病期间每天都有所不同。感染者将疾病传染给健康者的概率也和其病程有关。随着流行病的蔓延，人群中健康的人数在不断减少。
1700807177
1700807178
这有点像用语言表达的微积分，确实如此。除了使用大量的数学运算，他们还推导出了三个微分方程描述三类人：易感人群、感染者和康复者。流行病暴发时，一类人通过简单的模式成为另一类人S→I→R，不考虑死亡的人数因为它们已经不属于动态人口了。易感个体接触疾病或者成为感染者或者康复者（此时获得了免疫能力）或者消失，每一类人的数字在每个时刻都是动态变化的。这也是为什么科马克和麦克肯德科使用微分方程的原因。虽然我在高中的时候微积分学得并不好，我都理解（你也能够理解）方程dR/dt=γI代表某一时刻康复的人数，反映了感染人数和平均康复率的乘积。对R，“康复人群”的解释就这么多。S（“易感人群”）和I（“感染者”）的方程如此类似，不是非常易懂但是合情合理。这就是SIR模型，是研究传染病暴发的非常有用的工具，仍然为疾病理论家所广泛使用。
1700807179
1700807180
最后，流行病结束了。为什么会结束呢？科马克和麦克肯德科心存疑问。
1700807181
1700807182
流行病学中最重要的问题之一就是确定疾病的结束是因为易感人群不存在了还是易感人群仍然存在但是其他如感染率、康复率和死亡率等因素的相互作用所致。
1700807183
1700807184
他们在引导读者考虑这两种可能性中的后者：流行病可能由于感染率、死亡率和康复率（获得了免疫力）之间的某种微妙的相互作用而终止。
1700807185
1700807186
他们其他的主要贡献就是发现了第四个因素，易感人群数量的“阀值密度”。这个阀值是指在感染率、康复率和死亡率确定的情况下，可以导致流行病发生的人群的数量。现在发现了导致流行病发生的四个因素，密度、感染率、死亡率和康复率——这四个因素互相联系，就像火源、引火物、火花和燃料一样是流行病暴发的四个基本因素。当这些因素按照临界的比例凑在一起的时候，情况就发生了：流行病就暴发了。科马克和麦克肯德科的方程界定了疫情暴发，持续下去并最终停止的情况。
1700807187
1700807188
这项研究引人注意的启示在文章的结尾处：“感染率少量增加就可能导致流行病的大暴发。”这则警告在之后得到了多次的印证。每年流感季节来到的时候，这个道理就成为公共健康官员铭记在心的事实。另外一个启示就是流行病不会因为所有易感人群的死亡或者康复而结束。流行病的结束是因为易感人群在人口当中的密度不够大。W·H·哈默1906年就说过这样的话，还记得吗？1916年罗斯也表达过同样的观点。但是科马克和麦克肯德科的论文将这个道理变成了数学流行病学（mathematical epidemiology）中的工作原理。
1700807189
1700807190
27
1700807191
1700807192
第二个有里程碑意义的疾病理论来自于乔治·麦当劳（George MacDonald）。他也是一位爱好数学的疟疾研究者（为什么这些人都是苏格兰人呢？），在热带地区工作了很多年，最后成为位于伦敦的罗斯热带卫生研究所（Ross Institute of Tropical Hygiene）的所长。这个研究所是几十年前为了纪念罗斯而建的。麦当劳20世纪30年代末在锡兰（现在的斯里兰卡）获得了实地工作的经验。1934~1935年那里刚刚发生了大规模的疟疾，导致了锡兰1/3的人口染病，80 000人死亡。锡兰这场疾病之严重让人感到震惊。因为这种疾病人们并不陌生，至少在这个岛国的很多地方如此，每年都会发生，不是非常严重且主要感染小孩。1934~1935年的这次暴发的不同之处是：由于在几年的时间里只发生了小规模的疟疾，一场干旱为蚊子的繁殖提供了有利的条件（河流中出现了多处积水而不是流动的水流）。蚊子的数量急剧增加，将疟疾病毒带到了从来没有发生过疟疾疫情的地方，而这些地方的大多数人，特别是孩子对疟疾根本没有免疫能力。15年到20年后，乔治·麦当劳在伦敦的研究所试图使用数学手段来研究发生在锡兰的这一案例，进而去理解疟疾为什么偶尔会成为流行病暴发一次，又是如何暴发的。
1700807193
1700807194
此时，正是20世纪50年代中期，世界卫生组织表示要开展运动，在全球范围内彻底消除疟疾，而不是将其控制或者消灭在某个国家。世界卫生组织的宏伟蓝图是——取得彻底的胜利，不留一个死角——这个理想源于当时出现的一种新型武器，杀虫剂DDT的出现。DDT似乎能够消灭所有的蚊子（和其他杀虫剂不同的是没有致命的农药残留）。世界卫生组织的策略中另外一个至关重要的因素就是彻底消除人类宿主身上的疟疾寄生虫，进而打破人类－蚊子－人类的感染链。这一目标的实现需要给每个患者发放治疗疟疾的药物、密切监视是否有新的或者复发的疟疾患者，将这些患者医治好，直到将最后一只疟疾寄生虫赶出人类的血液。当然，这只是个想法。乔治·麦当劳的论文就是为了将这一问题解释清楚，为世界卫生组织的行动提供帮助。1956年其中的一篇论文发表在世界卫生组织的公告板上，题目是“消除疟疾的理论”。
1700807195
1700807196
在之前的一篇论文中，麦当劳指出任何地方“重要的传染因素中有细微的变化”都会导致疟疾的暴发。这也印证了科马克和麦克肯德科的观点：“感染率”的少量增加就可能带来疾病的大暴发。麦当劳的表述更为具体。这些重要的传染因素有哪些？他列出了一份完整的清单，其中包括蚊子和人类的相对密度、蚊子的叮咬率、蚊子的寿命、疟疾寄生虫一个完整的生命周期的天数和蚊子感染人的天数。这些因素当中有些是常量（热带疟的生命周期大概是36天，人类感染病毒的时间大概是80天），有些是和环境相关的变量，如哪种按蚊是病毒的携带者，附近是否有猪来转移饥渴的蚊子对人的注意力。麦当劳创造了方程来验证自己的设想：这些因素之间是如何互相影响的。使用方程验证了锡兰的疟疾暴发，他发现两者完全吻合。
1700807197
1700807198
这也证实了其设想的准确性。他总结说在锡兰没有发现疟疾的地方，按蚊密度增加5倍，再加上使按蚊寿命增加（有足够的时间去叮咬、感染再叮咬）的条件出现就足以导致疾病的暴发。众多因素的一个变量增加５倍，疾病之火就被迅速点燃了。
1700807199
1700807200
麦当劳方程的最终结果是一个数字，称为基本繁殖率。用他的话来讲，这个比率代表“主要由一个没有免疫力的被感染的人在人群中感染的人数”。说得更准确点，是疾病暴发之初，一个感染的个体进入没有免疫能力的人群中所造成的二手传染的平均数。麦当劳确定了一个至关重要的指数——起到决定命运作用的一个指数。如果基本繁殖率小于1，疾病就会败下阵来。如果基本繁殖率大于1（更准确地讲大于1.0），疾病就会暴发。如果基本繁殖率比1大很多，就会发生疾病的大暴发：发生流行病。他从现有的数据推断锡兰暴发流行病时这个比率大概是10。作为疾病的参数值，这已经很高了，高得足以引起严重的流行病。锡兰的情况只是阀值的下限。麦当劳对上限值做出了这样的推想：一个感染后没有得到医治的人的感染如果持续了80天，每天接触10只蚊子；如果这些蚊子的寿命足够长并且有足够的叮咬机会，可以感染另外540个人。也就是说基本繁殖率为540。
1700807201
1700807202
世界卫生组织消除疟疾的运动以失败告终。实际上，正如一位历史学家做出的判断：“这项运动唯独成就了疟疾学。它将这样一门用来理解和掌握一个复杂的自然系统（由蚊子、疟疾寄生虫和人类组成的一个系统），精微而又重要的科学变成了一场喷枪的战争。”由于多年来使用杀虫剂和治疗疟疾病例，这些健康大拿们也看到了疟疾在这些地方疯狂地反扑人类。这样的地方有印度、斯里兰卡和东南亚，人们曾经在此花费重金，投入了巨大努力来消除疟疾。除了按蚊对DDT有了抵抗力这个问题（后来证明这个问题影响巨大），世界卫生组织的计划制定者和健康工程师们可能对另外一个问题也缺乏足够的重视——微小的变化以及巨大的影响。人类将疟疾感染给蚊子方面，能力超群。消除人类宿主身上的疟疾寄生虫的监控和治疗计划当中漏掉一个人，且一旦这个人被没有感染的蚊子叮咬，疟疾疾病就再一次开始传播了。随着感染不断蔓延，当基本繁殖率大于1.0的时候，疾病就会快速传播。
1700807203
1700807204
如果读读最近疾病生态学方面的书籍，你会发现里面充满了数学原理的应用。如果不是对数学很感兴趣或者受到失眠的困扰，我不推荐去看这样的书，但是在这些书当中到处都是基本繁殖率这样的表述。这是这个领域的alpha[10]和omega[11]，是感染疾病研究的起点和终点。在方程中，这个变量表述为R0，读作“R0”。（我承认在SIR模型中，用R0代表基本繁殖率，用R代表康复的人数有点容易混淆，当然这只是个巧合，表明两个单词都是以字母R开头。）R0能够起到一定的解释和预测的作用。它区别了发生在某个热带村庄的几起感染疾病的发生、加重、人员死亡和全球流行病暴发的界限，这个概念最早是由乔治·麦当劳提出来的。
1700807205
1700807206
28
1700807207
1700807208
热带疟不是唯一一种引起全球关注的疟疾寄生虫。在非洲撒哈拉沙漠以南的地区，很多人的疟疾是由间日疟原虫感染所致，在只感染人类的四种疟疾病原虫中其毒性居于第二位。（其余两种只感染人类的疟疾病原虫是卵形疟原虫和三日疟原虫，数量非常稀少，毒性也无法相比，通常只有在没有接受治疗时才会传染。）间日疟原虫不及恶性疟原虫那样致命，但是带来的痛苦很大，使人丧失劳动能力，造成生活上的不便，占到了每年8 000万非致死性疟疾当中的大多数。最近通过使用分子种系遗传学找到了间日疟原虫的来源，参与此项工作的一位研究人员是安阿亚·A·埃斯卡兰特（Ananias A. Escalante），之前供职于CDC，现在在亚利桑那州立大学工作（Arizona State University）。埃斯卡兰特和同事们的研究表明，间日疟原虫很可能在人类祖先到达东南亚之前已经存在了，而不是像恶性疟疾病原虫那样和人类同时出现在非洲大陆。证据显示感染亚洲猕猴的变形虫在血缘上和它的关系最为亲近。
1700807209
1700807210
我不打算对这类工作进行总结，谈的已经很深入了，我想提醒。2005年，埃斯卡兰特的团队称间日疟原虫和三种恒河猕猴疟疾病原虫有着共同的祖先。其中一种是诺氏疟原虫（Plasmodium knowlesi），主要生活在婆罗洲（Borneo）和马来西亚半岛的一种寄生虫，至少能够感染两种当地的灵长类动物——长尾猕猴（long-tailed macaque）和猪尾猴（pig-tailed macaque）。诺氏疟原虫在医学年鉴中占据了特殊的位置，可以用来治疗神经梅毒（neurosyphilis）[中央神经系统的梅毒（syphilis）]，在20世纪早期通过引发疟疾高烧来进行治疗。
1700807211
1700807212
事情是这样的。罗伯特·诺里斯（Robert Knowles）医生是印度医疗队的中校（lieutenant colonel），20世纪30年代被派往加尔各答（Calcutta）从事和疟疾相关的研究。1931年7月，他从外来的猴子身上发现了一种新的疟疾寄生虫。可以看出这是一种疟原虫，但不是他认识的疟原虫。诺里斯和一名年轻的同事，一个叫达斯·古塔（Das Gupta）的助理医师，决定对这种疟原虫进行研究。他们将这种寄生虫植入其他几只猴子的体内，跟踪观察感染的情况。这种神秘的寄生虫对恒河猴（rhesus macaque）有着致命的杀伤力，致其高烧，血液当中出现大量的寄生虫，并迅速死亡。这种寄生虫对阀盖猕猴（bonnet macaques）的影响很小。诺里斯和古塔将这种寄生虫也注射到3名志愿者身上（就是所谓的“志愿者”，他们是否有拒绝的权利很值得怀疑）。其中1人是当地人，因为被老鼠咬伤了脚来医院就诊。这个人病得非常厉害——不是因为老鼠的咬伤而是因为注射了疟疾寄生虫。这些实验受体（猴子和人）都有间歇性发烧的症状。诺里斯和古塔注意到发烧的周期为1天，和人类疟疾发烧周期为2天或3天有所不同。诺里斯和古塔将对这种不同寻常的寄生虫所做的研究成果写成论文发表，但是并没有给这种寄生虫命名。很快，另外一些科学家为这种寄生虫命名为诺氏疟原虫以纪念其发现者。
1700807213
1700807214
地点转换：东欧。通过阅读文献，罗马尼亚（Romania）有一名人脉甚广，名叫米哈依·丘卡（Mihai Ciuca）的疟疾研究者对诺氏疟原虫的性质和可能的用途非常感兴趣。他写信给诺里斯在印度的同事，想要一份这种病原虫的样本。猴子的血液样本送到后，丘卡教授开始将诺氏疟原虫注射到患有神经梅毒的患者身上。这一举动非常疯狂，对罗马尼亚人来讲也显得有些激进，因为诺氏疟原虫对人类的影响人们现在还知之甚少。而且，丘卡使用的这种治疗方法的有效性还没有得到证明，只是通常会使用的一种方法。早在1917年，维也纳的神经学家朱利叶斯·瓦格纳–尧雷格（Julius Wagner-Juaregg）开始给梅毒晚期病人接种其他疟疾病原虫。他不仅没有受到医疗事故诉讼和犯罪指控，反而获得了诺贝尔医学奖。瓦格纳–尧雷格是个古板、令人生厌、脾气暴躁的反犹太分子，主张“种族清洗”，支持对患有精神疾病的患者强制剥夺生育能力，留着纳粹式的小胡子。他通过使用疟疾寄生虫治疗梅毒的“发热疗法”（pyrotherapy）帮助了很多患者。如果不是他的方法，很多梅毒患者将会在收容所里痛苦地煎熬生命中最后的那些时光。这是冷冰冰的逻辑——如果使用瓦格纳–尧雷格的疗法就可以将这种逻辑变成温情逻辑。这种方法之所以有效是因为梅毒对温度非常敏感。
1700807215
1700807216
梅毒是由一种被称为螺旋体（Treponema pallidum）的螺旋细菌引起的[抗角蛋白抗体（aka）螺旋原虫（spirochete）]。这种病毒通常通过性接触感染，随后穿过黏膜进入血液和淋巴结（lymph node），并在其中大量繁殖。如果患者特别不走运的话，这种病毒会进入到中枢神经系统当中，甚至进入大脑，造成人的性格改变，患上精神病、抑郁、痴呆（dementia），甚至导致死亡。在没有出现抗生素疗法的时候，梅毒带来的后果就是如此严重。现代抗生素疗法可以轻松地治愈梅毒。但是1917年时还没有发明出现代抗生素疗法。当时使用的被称为撒尔佛散（Salvarsan）（其中含有砷）化学疗法对于晚期神经梅毒的治疗效果并不明显。瓦格纳–尧雷格注意到螺旋体在试管中温度高于98.6华氏度时就不能存活，进而解决了这个问题。他意识到，将感染梅毒的患者的血液温度升高几度，就可以将细菌烘烤而死，他开始给患者接种间日疟原虫。
1700807217
1700807218
间日疟原虫在人体引起三轮或者四轮高烧后，就会对密螺旋体（Treponema）带来近乎致命的打击，接着给患者注射奎宁控制住疟原虫。“效果非常明显；晚期梅毒的推进过程被阻断”。已故的著名寄生病毒专家和作家罗伯特·S·多索维茨（Robert S. Desowitz）曾经这样描述这种疗法，“欧洲各地出现了很多使用疟疾疗法治疗梅毒的机构，这项技术也被美国的价格治疗中心所采用。由此，成千上万的梅毒患者可以免于痛苦地死去。”——被疟疾所拯救。
1700807219
[
上一页 ]
[ :1.70080717e+09 ]
[
下一页 ]