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此外,塞内加尔妓女身上的病毒还没走到SIV到HIV过渡路程的中点。它与来自非洲绿猴的SIV菌株比较相似,而与蒙塔克·加洛的HIV则相去甚远。这一结果极为重要,却令人非常不解,莫非有两种截然不同的HIV?
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吕克·蒙塔尼现在重返艾滋病研究领域。在与加洛为谁是发现HIV第一人争执完之后,转而与埃塞克斯和卡吉的关系变得分外友好。蒙塔尼和同事用哈佛组提供的化验工具对一位29岁男子的血液进行了筛选,这位男子来自几内亚比索,一个非常小的国家,是前葡萄牙殖民地,位于塞内加尔的南边境上。这位男子出现了艾滋病的症状(腹泻、体重下降、淋巴结肿胀),但HIV检测却为阴性。他在葡萄牙住院治疗,他的血样是由一位访问葡萄牙的生物学家亲手送给蒙塔尼的。在蒙塔尼的实验室里,那男子的血清再次检测出HIV抗体呈阴性。但从对他白细胞的培养中,蒙塔克的团队分离出了一种新的人类逆转录病毒,与埃塞克斯和卡吉所发现的看起来非常相似。另一个病人,在巴黎住院,但最初来自佛德角(塞内加尔西岸的一个岛国)。这支法国团队从他身上发现了更多同一种类的病毒。蒙塔尼称这种东西为LAV-2,不过最后各方都倾向于用HIV命名,所以叫作HIV-2,因为之前的叫作HIV-1。
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发现之路看起来很曲折,名字看起来也很多,没有明确的记录或许你根本讲不清楚,但是这些细节却并非微不足道。HIV-2与HIV-1之间的区别就好似一个是烦人的西非小病,而另一个却是全球性的传染病。
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20世纪80年代后期,卡吉、埃塞克斯和其他一些科学家们正在研究HIV-2,一阵有关HIV-2来源的质疑之声陡然四起,有些人对HIV-2和感染非洲猴子的逆转录病毒密切相关这一观点提出异议(最近的观点是HIV-2来源于这种逆转录病毒)。另一种观点是这种逆转录病毒早已存在于人类血统之中,和人类同时出现,甚至比人类还早。或许它早已与我们同行,就在我们刚和灵长类堂兄弟分道扬镳之时,就已经搭上了我们这趟进化缓慢的列车。但是这一观点留下了一个未解之谜:如果这种病毒是一种古老的人类寄生虫,几千年以来从未被发现,为什么突然变得具有这么强的致命性?
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说是近期才蔓延到人类身上看似更加合理。但是,1988年持反对意见的一方又得到了一阵鼓舞,那年日本的一个研究团队从一只来自肯尼亚的非洲绿猴身上采集了SIV,将SIV的整个基因序列全部检测了出来,发现逆转录病毒的核苷酸序列与HIV-1的核苷酸序列大相径庭,与HIV-2的也同样相去甚远。所以猴子病毒似乎与这两种病毒的关系都不太密切。而HIV-2最近刚从非洲绿猴身上发现,这就矛盾了。《自然》杂志上与日本论文一同发表了一篇评论,来庆祝其发现,题目为:人类艾滋病毒并非来自猴子。这个题目颇有误导性,容易把人引入错误的歧途。并非来自猴子?还是别这么肯定吧,结果原来是那些研究人员使用的猴子品种出现了问题。
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引起困惑的来源有两个。对于最初的研究人员来讲,“非洲绿猴”这个标签有点模糊,它包括多种多样的形式,有时也称为草原猴,在整个撒哈拉以南非洲以及其邻近地区都有分布,从西部塞内加尔到东部埃塞俄比亚,一路向南再到南非,这些猴子曾经一度被认为是一种叫作非洲绿猴(Cercopithecus aethiops)的“超级物种”。现在,人们准确地鉴别出它们之间的差别,将其在绿猴属下又细分出六个不同的品种。日本研究人员取样的“非洲绿猴”,因为是“肯尼亚籍”,很可能属于长尾猴(Chlorocebus pygerythrus),另外,塞内加尔本土的品种是绿长尾猴(Chlorocebus sabaeus)。虽然你知道了这两个名字,但可能一会儿就忘掉。两种非洲绿猴之间的区别并不能解释SIV和HIV-2之间产生基因分裂的原因。
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沿着HIV-2追溯其来源,会找到另一种完全不同的猴子:烟熏白眉猴,这种猴子不属于6种绿猴中的任何一种,甚至与其毫无关系,它属于一个完全不同的属。
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烟熏白眉猴(白顶白眉猴),全身呈烟灰色,脸和爪子呈黑色,白色的眉毛,还有白色的络腮胡子分外显眼,不像非洲大陆上其他的猴子那么美艳,但却以它特有的方式引人注目,它就像一位资深的烟囱清洁工,却有理发师爱整洁的习惯。它生活在非洲西海岸,从塞内加尔到加纳,喜欢沼泽和棕榈林,吃那里的水果、坚果、种子、叶子、嫩枝和树根——可谓是不拘一格的素食主义者。一般它们在地面上四肢行走,寻找树上掉下来的珍奇食物,有时会冒险跑到河边洼地的农场和稻田洗劫一番。在沼泽林里很难捕到这种猴子,但由于它喜欢陆地觅食,对庄稼又情有独钟,所以很容易陷入圈套。当地人把它们当成一种恼人但可食用的害兽,不过有时也会养个小白眉猴当宠物,不过这要在他们酒足饭饱之后。
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烟熏白眉猴引起艾滋病研究人员的注意是在一次研究麻风病的实验中,纯属意外发现,这正应了一条古老的科学真理:你所发现的将远远大于你要寻找的。
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1979年9月,在路易斯安那州拉斐特南部的新伊比利亚有一个灵长类研究中心,那里的研究人员注意到他们圈养的一个猴子出现了一种类似麻风病的感染症状。这很奇怪,因为麻风病是一种由细菌[麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)]引起的人类疾病,并没有人畜传播的先例,但这里却出现了一只麻风病猴子。这是一只烟熏白眉猴,雌性,大约5岁,由西非引进,研究人员叫它路易丝。除了皮肤有问题,其他一切正常,据资料显示它并没有任何实验性感染,曾经被用来研究饮食和胆固醇。新伊比利亚这些研究人员并不研究麻风病的感染,所以路易丝一经确诊就被转送到了路易斯安那州的另一个地方——位于庞恰特雷恩湖北部的三角洲地区灵长类研究中心,那里专门研究麻风病。三角洲的研究者们非常欢迎它的到来,理由很实际:如果路易丝是自然患有麻风病,那么(与之前假设相反)这种疾病很可能会在烟熏白眉猴物种间传播开来。如果这一假设成立,烟熏白眉猴就能成为研究人类麻风病非常有价值的实验模型。
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因此,三角洲的研究人员从路易丝体内抽取感染物,注射给另一只烟熏白眉猴,这只是雄性的。与路易丝不同,它没有用于科学记录的名字,只用代码记录:A022。它成了一系列实验感染的猴子中第一只不止感染麻风病的猴子。三角洲的科学家起初并不知道,A022的SIV呈阳性。
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路易丝的麻风病很容易就感染了A022,相比于之前用人类麻风病菌感染猴子的失败案例,这个感染效果非常明显。那这种麻风分枝杆菌是一种只适用于猴子的变体吗?如果是,那在恒河猴体内也能感染吗?如果能的话,就为实验提供了很大的方便,因为在医学研究供应链条中,相比烟熏白眉猴,恒河猴要便宜得多,且更容易获得。所以,研究人员从A022抽样感染物,注射到了4只恒河猴体内,结果4只恒河猴都感染了麻风病,而对其中3只而言,麻风病算是最小的麻烦,因为这些可怜的家伙还得了猿猴艾滋病。它们出现慢性腹泻,体重下降等症状,最终萎蔫而死。
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研究人员在筛选病毒时,发现了SIV。三只猴子的SIV怎么会呈阳性呢?显然是由于接种了烟熏白眉猴A022的病菌。A022很特殊吗?不是。对三角洲其他的烟熏白眉猴进行检测后,发现这种病毒在它们中间是一种“地方性”疾病。其他研究人员也很快发现了,不只存在于圈养的烟熏白眉猴中,在野外的也有。但与恒河猴(来自亚洲)不同,烟熏白眉猴(来自非洲)并没有显示出任何猿猴艾滋病的症状。虽然它们感染了,但却很健康,这说明这种病毒在它们体内已存在很久了。同样的病毒却让恒河猴患病,可能是因为这种病毒对它们而言是全新的。
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猿猴免疫缺陷病毒的名册越来越拥挤,越来越复杂。现在有三种已知的变种:一种来自非洲绿猴,一种来自恒河猴(可能在圈养时感染),还有一种来自烟熏白眉猴。由于需要一种识别并区分它们的方法,有人就想到一条权宜之计:给字母缩写加下标。在烟熏白眉猴体内发现的猿猴免疫缺陷病毒记作SIVsm,另外两个分别为SIVagm(非洲绿猴)和SIVmac(亚洲恒河猴)。这种小便签似乎只适用于圈内人,而且眼睛看着也难受,但当我讨论起另一种变种SIVcpz的致命性时,这些小便签就会变得非常必要而且清晰易懂。
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对路易斯安那州麻风病实验要点的了解到此为止就足够了。一位来自三角洲研究团队的女科学家米迦儿·安妮·墨菲柯伯(Michael Anne Murphey-Corb)与一位来自其他机构的分子生物学家合作,详细检查了烟熏白眉猴和恒河猴的SIV基因组,并制出一个临时的家谱。他们的研究成果于1989年发表,第一作者是瓦妮莎·M·赫希(Vanessa M. Hirsch),文章指出SIVsm和HIV-2非常接近,SIVmac也是。“这些结果表明SIVsm已经影响到了圈养的恒河猴和西非的人类,”他们这么写道,指出发病源头是烟熏白眉猴,“后来分别进化成了SIVmac和HIV-2。”事实上,三种病毒株非常相似,这表明它们是近期由同一源头同时发展而来的。
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“对于这些数据的较有说服力的解释是,”赫希和她的合著者补充道,直白地说就是,“在过去的30到40年里,西非烟熏白眉猴(或近亲物种)的SIV成功地感染了人类,并进化成HIV-2。”由此确定:HIV-2是人畜共患病。
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那么HIV-1呢?这个更大的杀手来自何处?看似谜团越大,要解开的时间就越长。按逻辑推理,HIV-1一定也起源于动物,那么哪种动物是它的宿主呢?又在何时,何处,以怎样的方式蔓延到人类身上的呢?为什么结果却严重得多?
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HIV-2比HIV-1传播性和致命性都小。区分致命性的分子基础仍然是嵌于基因组中的未解之谜,但其生态学和医学上的差别却很清晰而且分明。HIV-2多数集中在西非国家,如塞内加尔、几内亚比绍(后者在殖民时代叫葡属几内亚),以及其他一些在社会经济上与前葡萄牙帝国有关系的地区,包括葡萄牙本身和印度西南部。感染HIV-2的人血液中病毒水平较低,性接触时传播人数较少,免疫缺陷没那么严重,或延迟很久才出现,很多人似乎都不会发展成艾滋病,携带HIV-2的母亲传给婴儿的概率也不大。这种病毒比较严重,但并没有应有的那么严重。HIV-1与其形成了鲜明的对比,HIV-1在全世界有数以千万计的感染人群,是一种流行性的灾难。要了解艾滋病造成的重大灾难是如何发生在人类身上的,科学家们不得不去追踪HIV-1的源头。
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这使我们又回到加蓬东南部的弗朗斯维尔市的国际医学研究中心(CIRMF),也就是埃里克·勒罗伊后来研究埃博拉病毒的研究机构。20世纪80年代后期,一位年轻的比利时女性玛蒂娜·皮特斯(Martine Peeters)在国际医学研究中心做了一年左右的研究助理,期间她获得了热带医学学位,并继续攻读博士学位。研究中心的实验室里关着各种灵长类动物,包括36只黑猩猩,皮特斯和其他几位助理的任务就是检测这些动物的HIV-1和HIV-2抗体。几乎所有黑猩猩都呈阴性,但有两只例外。这两只都是很小的雌性黑猩猩,刚从野外捕捉到的。这样的黑猩猩幼崽,和其他孤儿灵长动物一样,在母猩猩被捕杀或吃掉后,它们就被关养起来或当作宠物卖掉。其中一只2岁的小猩猩,身上有枪伤,已被带到研究中心接受治疗。这只猴子最终死于枪伤,不过在死去之前已经抽取了血样。另外一只还是幼崽,可能只有6个月大,侥幸生存了下来。两只猴子的血清样本在进行HIV-1检测时反应都很强烈,但进行HIV-2检测时就没那么强烈。如此强烈的反应是显而易见的,但却稍欠准确。抗体检测是病毒感染的一种间接衡量方法,相对方便快捷,但不准确。要想更准确就要检测病毒的RNA片段,再精确一点就是培养病毒隔离种群——完整地保留病毒,并且大规模培养,由此便可得到精确的检测结果。玛蒂娜·皮特斯和同事成功地从一只黑猩猩幼崽身上分离出了病毒。20年后,当我到她法国南部的办公室拜访时,她依然清晰地记得那些病毒是如何通过一系列分子检测呈现出来的。
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“那简直太令人吃惊了,”她说,“因为它与HIV-1极其相似。”
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之前没有任何前兆吗?
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“有。那时我们已经知道HIV-2很可能来自西非的灵长动物,”她说,暗指对烟熏白眉猴的研究。“但还从未在灵长类动物体内发现任何与HIV-1接近的病毒。直到现在,它仍是唯一一个与HIV-1接近的病毒。”她的研究团队于1989年发表论文宣布这种新病毒的发现,并取名SIVcpz,他们并没有吹嘘已经找到HIV-1的宿主。他们从数据中得出的结论更为谨慎:“之前有人提出人类艾滋病逆转录病毒源于非洲猴子,但是,这项研究和其他之前关于SIV的研究并不支持这一结论。”含蓄的意思就是:黑猩猩可能是这场灾难性传染病的源头,而不是猴子。
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我见到玛蒂娜·皮特斯时,她正在蒙比利埃发展研究院担任研究主任,蒙特利埃是地中海沿岸一座美丽的古城。她身材小巧,金黄的头发,穿着一件黑色毛衣,戴着一条银项链,交谈中可以感觉到她言辞简洁,睿智聪明。我问:面对这样的发现你有什么反应?
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