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基因组测序拯救生命
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本章节开头所提及的尼古拉斯·沃尔克的故事，揭示了基因组测序的真正作用。医学上常常使用专业名词“先天的”或“原因不明的”来实际表示“尚不知道”。就像提到的这个孩子，需要通过连接腹部皮肤和小肠的造瘘进食。进行了100多次的手术，试图修复奇形怪状的肛瘘，医学上从未遇到过类似情况。最后在几乎要放弃所有的希望时，当时尼古拉斯长期持续住在层流室内，间歇性地反复感染，他的威斯康星医学院的小儿科医生要求对尼古拉斯进行基因组测序。
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检测结果完全出乎意外，他的病源自X染色体连锁的凋亡抑制基因（XIAP）发生突变，这个基因和免疫系统的激活密切相关。幸运的是，有办法修复这个基因突变，利用脐带血移植取代产生白细胞的造血干细胞，造血干细胞是人们免疫反应的基础。这类移植手术事先从未考虑对沃克实行。对基因组的认识以及治疗决定促使将尼古拉斯从濒临死亡迅速转向到一个康复的5岁男孩。现在在威斯康星医学院，有40多个孩子排队等待基因组测序的结果，也就是在分子DNA水平说明患儿如何病了。医生、遗传学者、遗传病专家、和伦理学者组成的委员会会聚讨论在患儿的常规医学治疗已经走投无路时，是否有权对患儿进行基因组测序的规则基准。该委员会同时也决定着患者的优先次序，决定下一个测序轮到谁。
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沃克的病案是该类病的首例，也是第一次，可以预见未来医学中会不再使用“先天性”或“原因不明的”这样的专业名词。许多病人辗转在不同的医学中心，是因为他们的病无法确诊，或无法找到有效的治疗方法，他们也仍然罹患病痛。密尔沃基的委员会同意对指定的病种进行基因组测序的费用额定报销，这样的好事特别让人开心。病人能优先于广泛地和花费巨大地尽心医学检查，更不要说优先于徒劳地治疗，尽早地开始基因组测序，相对后期延长的生存时间也确实是很划算的。
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2011年，对患有严重的运动障碍（肌张力障碍）的十余岁异卵孪生的患者进行全基因组测序，也导向准确的分子学诊断和高度有效的治疗。这对父母健康的孪生患者的致病突变是“复合杂合子”，意味着突变位于相同基因座上有两个突变等位基因，分别来自其父母，结合在一起导致运动障碍，这个现象相当有启发性和代表性。从而可以通常解释为何在前几代中没有出现过的疾病，在接下来的测序中却肯定能共同发现。
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在犹他州的奥格登，有个家庭两代人中有五个孩子，死于莫名其妙的加速衰老的疾病，这种事从来没遇到过。通过对这个家庭进行基因组测序，从而准确地描述出基因突变位于X染色体76。对于这个家庭，借助体外受精选择不携带突变基因的胚胎可以有效预防现在称作奥格登综合征的疾病。
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极少见的普罗特斯综合征的致病根源是约瑟夫·梅里克缺陷，也就是“象人”，最后被界定为蛋白激酶B（AKT）1的基因突变，同时也是许多癌症基因突变所在。
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尽管取得的成果令人鼓舞而且显现积极，仍然需要看到类似更多的病例以帮助确认是阐明危重的原因不明的病症的病因的新途径。当前，能够进行测序是能解释资料的前提和出路。解析人类基因组，对来源于不同个体DNA的大量数据进行准确地处理和解析，区分（致病的或功能变化的）信号，去除（来自碱基改变或无关的结构的）干扰，仍然是艰难的挑战。当成百上千的患者的基因组的各个表型的所有表达都被测序和解注，就会不再令人犯难。
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测序加速的竞赛
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测序的竞赛是多方面的，在国与国之间，在主要的研究企业和技术平台之间，在各个基因组科学学术机构之间开展。总部在中国深圳的北京华大基因研究中心（Beijing Genomics Institute）购买了100多台最新一代的测序设备（主要是HiSeq），到2011年底末，已经完成了20000个人类基因组的测序。在北美和欧洲，尤其是美国和英国，使用1000多台HiSeq或SOLid测序设备，到2011年末完成约10000个人类基因组测序。Complete Genomics公司，和Pacific Biosciences公司一样，在2010年成为了公开的企业公司，（而在同一年Helicos公司倒闭），目前每月对上千个人类基因组进行测序，并计划在五年之后，可以对一百万人提供生命密码基因的测序服务。该公司独特的“邮购”全基因组测序（WGS）服务方式是一种有趣的转变，让理论学术或生命科学的实验机构，利用所购买昂贵的仪器设备和试验试剂，为特定的个人提供有显著价值的服务。这种方式将原始测序的结果成为商品，时间会告诉我们这种方式在财政成本核算上是否可行，以及基因组测序结果能否被大多数开展学术测序的中心广泛接受。
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在2010年另一个出场的竞争者是Ion Torrent公司，被Life Technologies公司收购，并推出小型的“桌面型”测序仪，目的并非进行全基因组测序，而专项用于医用测序，例如对细菌性病原体进行快速测序，从而预估某种抗生素会否有效如针对众所周知的致命细菌——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。Ion Torrent公司的桌面型测序仪是第一种基于半导体的测序仪，可能代表着测序平台技术的最重大的改变。2011年，使用晶体管第一次进行的人类基因组测序的Gordon Moore公司，是最出色的半导体技术先进技术企业之一。虽然Gordon Moore公司的产品相当于1000个Ion Torrent公司的芯片，对全基因组测序所需的晶体管的数量要呈指数倍的下降还要再等上几年。
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这代表着晶体管和测序的最终的技术融合——DNA晶体管技术。2010年12月，《科学美国人》杂志发表了“改变世界的金点子”十大排行榜，封面上突出DNA晶体管的出现所带来的“技术创新创造着光明的未来”。与阅读荧光标记所需的繁琐的试剂成本和光学仪器不同，这项技术是基因组测序的重大革新：“相对已有的需要昂贵的化学试剂的洗碗机大小的测序仪对已被分割成上千个小的节段的基因进行测序，DNA晶体管测序仪提高的方法实在是太过简单了。”克里斯·图马佐（Chris Toumazou）是伦敦帝国理工学院生物医学工程研究所负责人，也是最早提出使用半导体技术开展人类基因组测序的。他期待半导体技术可以“在几分钟内完成对全基因组芯片”的测序。目前已有的便携式测序仪的样机大小类似手机。如果试制成功并技术有效使用，将在世界范围内带来测序和医学基因组的风暴。
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借助所有这些技术设备，计划在2012年末完成对250000个人类基因组的全面测序，在2013年末完成100万个，2014年末完成500万个。Complete Genomics公司的执行总裁克里福德·里德（Clifford Reid）计划从2010年起的五年内其企业单独完成对100万个基因组的测序。因此未来五年内，应该会有足够多的全基因组测序以进行大多数人类生存的生命密码的解密。
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癌症基因组进展
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癌症是基因疾病。癌症细胞基因组DNA序列的变化促使癌症发生。当种细胞DNA带有癌症易感基因使个体易患癌症，体细胞发生突变改写正常DNA的管家基因的修复程序。癌组织的基因组中发生的显著的序列变化，从点突变到结构的变异。本章节中我提到过相关的概念（插入、缺失和拷贝数变异）。在诸多例子中,有个特别突出和根本的结构变异：染色体结构重排。这些重排涉及基因组中已存在的结合的DNA链断裂，可发生在同一染色体上（染色体内），或发生在另一染色体上（染色体间）。
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这些染色体结构重排常常担负激活作用，形成“融合基因”，将两个先前独立的基因变成杂合体，从而可以显著促进生长和复制，履行“致癌基因”（可以导致癌症的基因，癌的定义包括肿瘤和癌症）的功能职能。致癌基因最早在血液系统肿瘤（白血病或淋巴瘤）中被发现，但目前认为在实体肿瘤方面更为常见，如前列腺癌、某些肺（腺）癌。除了结构重排，癌症的其他基因组改变包括尤其是来自病毒的新的DNA整合，由此导致某种癌症；线粒体DNA的17000个碱基中的突变；以及DNA链和包裹有DNA的组织蛋白中的表观遗传变异（本章节中稍后讨论）。
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不容忽视的是，例如香烟或紫外线等的环境暴露可以通过各种机制引发体细胞的突变并成为重要的致病环节。与可能产生各种突变的多种病原相关联的是突变的数量也不小。癌症可能并不涉及染色体结构重排，也可能涉及数百个结构重排；同样，点突变数目可以少于一千，也可超过十万。对单个癌症来说，有认为存在多达20个“驱动”突变导致细胞脱轨。
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驱动突变是癌症背后的作用力量，可以引起耐药性而导致肿瘤复发生长。在22000个编码蛋白基因之外，大约有350到400个与驱动肿瘤生长的体细胞突变相关的基因循环出现。它们不成比例地来自特定的基因家族，其中最重要的是蛋白激酶。
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通过确定多个蛋白激酶基因，例如某些特定肿瘤中的表皮生长因子受体（EGFR）、结肠癌基因（KRAS）、和BRAF基因，的重要性，在癌症治疗中，取得了一些引人注目的进展。传统的化疗（结合或不结合放射治疗）依靠多种有毒性的药物不分青红皂白地杀死细胞；新的治疗方法就更为明确治疗靶向。最引人注目的例子之一是BRAF基因特定的点突变（V600E），约60％的恶性黑色素患者中具有上述这个驱动突变。即便接受多个疗程的化疗结合放疗，几乎所有的恶性黑色素瘤患者的会在确诊后的一年内死亡。但如今通过口服激活BRAF突变的靶向药物从而特定地结合突变的蛋白，80％以上的患者仅在治疗后的两周内就会出现瘤体的迅速缩小。通过观察到没有携带BRAF基因突变的患者使用该药物治疗后预后很差，突显该药物疗效的高度特异性。这是个体化治疗特别致命的癌症的范例。
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还有许多其他的在生物学基础上与药物偶联的突变可以增强疗效。有两个知名的药物，治疗慢性粒细胞性白血病的格列卫（Gleevec），靶向于融合基因；治疗乳腺癌的赫塞汀（Herceptin），靶向于第二型人类表型因子受体（HER2）雌激素受体。但有更多更新的例子，提到爱必妥（Erbitux），又称西妥昔单抗（cetuximab），会令人想到主要媒体报道提及的马莎·斯图尔特（Martha Stewart）和英克隆（ImClone）制药公司的首席执行官山姆·瓦斯克（Sam Waskal），该药常用于结肠癌治疗。但对携带有KRAS基因突变的患者使用该药无效。治疗肺癌分类中的非小细胞肺癌的药物易瑞沙（Iressa），又称吉非替尼（gefitinib），被证实通过激活EGFR突变具备显著疗效。同样对于非小细胞肺癌，肿瘤的ERCC1基因缺乏突变的患者接受顺铂(Cisplatinum）化疗可取得显著的疗效。药物索拉非尼（Sorafenib）抑制癌症基因RAF，具有该驱动基因的癌症，（尤其是肾癌、肺癌和甲状腺癌的）患者可通过该药改善预后。对具有ALK融合基因的肿瘤，尤其是某些淋巴瘤和非小细胞肺癌，试验性药物克卓替尼（Crizotinib）有相当高的疗效。对某种类型的恶性脑瘤，胶质母细胞瘤，当MGMT基因甲基化，使用替莫唑胺（Temodar，temozolomide）治疗有效。磷脂酰肌醇激酶-3（PIK3CA）变异基因存在在一系列的肿瘤中，例如卵巢癌、结肠癌、某类脑肿瘤等等，许多药物设计靶向于这个肿瘤基因，并正处于临床试验中。
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通过在癌症突变的筛查和测序方面的不断努力，靶向治疗癌症的发现也明显加速。我们已了解到多种多样的癌症中可以发现同一个驱动基因，如BRAF基因不仅存在于黑色素瘤，也存在于结肠癌和甲状腺癌。位于温哥华的不列颠哥伦比亚大学的马可·马拉（Marco Marra）医生，是第一批发表关于对肿瘤测序以改善治疗病例研究的论著者之一，报道一个八十岁伴有肺部转移的舌癌病人，对肿瘤测序后发现驱动基因位于癌症的RET基因（是“转染重排基因”的缩写）。使用以前从未考虑过的一种靶向药物，取得了成功的疗效。将突变和药物之间挂钩，被证明比按癌症种类（如结肠癌或肺癌）指导治疗要有效得多，结果也相当给力。
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DNA双螺旋结构有争议的共同发现者之一，詹姆斯·华森，是一位耄耋老人，近来表述癌症在其有生之年癌症可以，或至少已具备一定的条件，被治愈。他说：“我会将癌症治愈的标准定义为，将仅有十万家庭通过我们今天的努力得到拯救，转换成，到今天，将只有十万个人死亡。我们调整两者间平衡。”通过测序，他相信在未来接下来的几年中，将会知道这样癌症的所有致病基因。
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癌症基因组非常杂乱，对其准确地测序和分析比对种细胞-DNA来得更加复杂。很清楚，对肿瘤细胞DNA的测序是治疗的第一步。将患有癌症的患者进行癌症数字化，在许多计划中未来这么做将变得日益普遍，象全基因组测序那样所形成的有关实用性和可负担性同类问题那样，癌症测序有着可观的前景。在未来的几年，上千种癌症将被测序，最终将确定究竟是一系列驱动基因突变，或是外合子或是全基因组测序属于有用的工具。
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测序之外：核糖核酸、蛋白质、代谢产物和表观基因组学
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DNA测序是本章的主要内容和大体涉及的领域，但科学的努力和进步远远超过这个范围，涉及术语“组学”所关于的各个方面。在组学这个统称下包括转录组学（来自基因或非编码核糖核酸（RNA）的RNA转录）、蛋白质组学（所有蛋白质的转译）、代谢组学（所有的代谢产物）和表观基因组学。
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