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颠覆医疗：大数据时代的个人健康革命 [:1700862430]
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颠覆医疗：大数据时代的个人健康革命 第十章 重振生命科学产业
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商业模式无疑是奏效的。直到2001年，就在人类基因研究取得重大进展的时候，几乎所有人都认为这一趋势将继续下去。但事实上却没有。因此，现在我们需要重振我们的产业。
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——安德鲁·维蒂（Andrew Wittey），葛兰素（Glaxo）CEO
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制药业是生命科学产业中规模最大的组成部分，其中包括生物技术、医疗设备和诊断学。如果说哪个产业已经出现危机，那么就是指制药业。制药业肩上扛着“三座大山”——研发成本从1995年的150亿美元飙升到了2010年的850亿美元；每年FDA批准的新型处方药（被称为新分子实体）数量，从1996年的56种下降到了过去几年的20种左右（2010年批准了21种新药）；截至2016年，由于品牌药品转为通用药品而损失收入的“专利悬崖”，将累计达到2670亿美元，仅2011年一年就高达520亿美元。2011年，《纽约时报》一篇关于专利的文章这样总结道：“仅此一年，制药业就将丧失对十几家大型制药企业的控制，其年销售总额接近500亿美元。”正如礼来制药厂（Eli Lilly）CEO李励达（John Lechleiter）近期在《华尔街日报》专栏上写的一样：“事实证明，我们正面临美国生命科学产业的一场创新危机。”塔夫茨大学（Tufts University）药物开发总监认为：“这是恐慌时代，是行业面临的真正的恐慌时代。”
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制药业这个曾经利润丰厚的蓝筹股代表，已经从当年的一鸣惊人变成了如今的萎靡不振。投资在每一种新分子实体中的资金，出现了数量级上的变化：在1995年到2010年这15年间，从行业总体来看，每种新批准的药物，其费用从2.5亿美元增长到了40多亿美元，翻了16倍。缺乏创新的现实，导致了深层次的专利到期问题。最有代表性的一个实例就是辉瑞这家全球最大的制药企业，在立普妥于2011年丧失专有资格之前，公司每年的销售额高达130亿美元。
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既然缺乏创新动力，制药业在短期内就选择了收购路线，与航空公司有些相似。辉瑞买下了惠氏公司（Wyeth）、华纳－朗伯特（Warner Lambert）和塞尔（Searle），默克收购了先灵葆雅（Schering-Plough），罗氏（Roche）并购了基因泰克（Genentech）。还有许多公司选择了合并：葛兰素与史克（Smith Kline）、百时美（Bristol Myers）与施贵宝（Squibb）、阿斯特拉（Astra）与捷利康（Zeneca）、赛诺菲（Sanofi）与安内特（Aventis）（安内特之前是由赫斯特［Hoechst］与罗纳普朗克［Rhone Poulenc］合并而成的），还有由汽巴嘉基（Ciba-Geigy）和山度士（Sandoz）合并成立的诺华公司（Novartis）。而且，大型制药企业也收购了一些生产高利润注射性生物药品的大型生物技术公司：竹田（Takeda）以88亿美元的价格买下了千年（Millennium），阿斯特拉－捷利康以156亿美元的价格买下了医学免疫公司（Medimmune），赛诺菲－安内特以201亿美元的价格收购了健赞（Genzyme），罗氏以468亿美元的价格收购了基因泰克。这场“领土争夺战”，从生物制剂的高价销售中早就能有所预见，这些生物制剂一般指单克隆抗体或其他经生物工程改造的蛋白质注射药物，详情见图表10.1和图表10.2。
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图表10.1 一些常用生物制剂的成本。
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图表10.2：2009年销量最高的生物制剂。
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如果感受到了竞争对手的威胁，这些公司也会收购通用药品制造商：辉瑞买下了君王制药公司（King Pharmaceuticals），诺华公司买下了赫素制药（Hexal）和永世实验室（Eon），日本第一制药（Daiichi）收购了兰伯西（Ranbaxy），赛诺菲收购了巴西迈德立（Medley）和捷克赞提法（Zentiva）。除了实际收购之外，其他一些大型制药企业走上了合资公司的道路，在印度拥有大规模制药实力的葛兰素与雷迪博士（Dr. Reddy）携手，阿斯利康（AstraZeneca）和印度拓仑制药（Torrent）结合。
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也许，所有的收购与兼并，在商业意义上都带有创新意味，但即使是这种说法也值得推敲。开发激动人心的新型药物，直面真正的公共健康挑战，这才是创新。
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关于交付物（得到FDA批准的独特的新型分子实体）的创新疲软，大型制药企业最常用的解释，就是管理流程的门槛太高。生命科学产业的命运，无可避免地与FDA和欧洲药监局（European Medicines Agency, EMA）相连，这是不争的事实。满足监管方的要求，对药物进行大规模随机试验，并获得临床“硬”指标——也就是在确保安全的条件下，能够阻止死亡或心脏病的发生，这样的做法是非常昂贵的。就算整个行业朝向数字化未来发展，极为严格的监管挑战也会始终伴随。
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将新药推向市场屡屡失败的第二个原因，在于很难找到真正起效的治疗手段。马尔科姆·格拉德威尔在《纽约客》上发表了一篇很有意思的小故事，讲的是一家小型生物技术公司在抗癌药物开发过程中遭遇的失败。故事中反映了制药企业难以开发出抗癌药物的原因。一位生物技术科学家对格拉德威尔说，“药物开发依然十分艰难，十分昂贵，因为人体就是一部黑匣子。我们完全是在盲目尝试。没错，我们是需要精密的科学指导。但一旦将药物注入人体，就只能回家默默祈祷。”这种观点得到了罗氏CEO施万（Severin Schwan）的响应。他认为，在所有疾病之中，有一半是无法治疗的，针对另一半疾病的药物，仅有一半的机会会起效，还常常伴有严重的副作用。他说道：“想象一辆汽车，仅有一半的时间能启动，刹车还总是失灵。”
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近年来，制药行业的消极情绪，在上市药物出现严重副作用的丑闻和某些药物太过激进的虚假营销中越来越严重。也许，改变整个行业声誉的最著名的案例，应该算是万络了。这款药品及其事件，让我对生命科学产业的下滑趋势有了清晰的体会。身为一名医生兼研究人员，我从1985年以来，就一直与许多大型制药企业和医疗设备公司有来往，对生命科学行业内部人员的道德行为非常熟悉。我在很长一段时间内领导了许多关键的心脏病临床实验，也有幸与这一领域的几家最大的公司展开了合作，其中包括辉瑞、礼来、默克、百时美施贵宝、基因泰克、罗氏、史克、阿斯利康、诺华、美敦力、赛诺菲－安内特、强生、先灵葆雅等。事实上，在与万络制造商默克公司合作的过程中，我领导了一次大型实验。实验针对5000名心脏病患者，测试一种名叫替罗非班（Aggrastat）的药物（实验结果随后发表于2001年的《新英格兰医学杂志》）。正是此时，我和同事发现了万络提交给FDA的一些令人忧虑的数据，但还不至于严重到敲响警钟的地步。
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2001年，我们发表了第一篇关于万络和西乐葆可能引起突发心脏病的论文。西乐葆是同一品类中的另一种药物，也属于炎症的环氧合酶－2抑制剂。文章发表当天，《华尔街日报》上一篇关于这个话题的文章引述了我说过的这样一句话：“我们正面临重大的公共健康问题。”但这一警告直到3年之后才真正发挥作用。2004年9月30日，默克突然停止了万络的销售，原因就在于该药物引发心脏病和中风的风险。截至此时，已有2000多万人使用过万络这种药物，前一年的销售额高达25亿美元。这是截至目前，历史上规模最大的一起药物下架事件。
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万络下架的当天，我看了一段关于默克CEO雷蒙德·吉尔马丁（Raymond Gilmartin）的视频。视频中，他宣称，默克一直按正确的方法做事，这是头一次看到万络引发心脏病的证据。默克还在主要报纸推出了整页的广告，称公司“始终如一，严格遵循科学调查、透明和正直诚实的原则”，“迅速公开了万络的临床数据”。我针对相关数据进行了3年多的跟踪，因此知道实情并未被道出，于是便提笔写了一篇专栏文章，发到了《纽约时报》。我将这篇文章命名为《万络的挫败》（Vioxx Vanquished），并做出了这样的总结：“我们最常见的两种致命性疾病，不应由一种药物引发。”文章立刻被《纽约时报》采纳了，但编辑告诉我，会另起标题。2004年10月2日周六的清晨，我在家门口捡起报童送来的报纸，发现文章的新题目是《有幸摆脱劣质药品》（Good Riddance to a Bad Drug）。文章的发表，本应让此事到此为止，没想到这个故事有着自己的命运。
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我站出来指出了默克公司和FDA于1999年将万络推向市场这种行为是对公众健康关注的缺乏。后来，在专栏文章刊登后不久，我又接受了《新英格兰医学杂志》的邀请，撰写一篇评论。几天之后，这篇文章出现在了网上。随后几周之内，《60分钟》的主持人艾德·布拉德利对我进行了采访。我得知，他本人就因服用万络而患过中风，这一信息从未公开过（只在公开采访之前对我一人讲过）。随着时间的流逝，默克内部电子邮件也暴露了许多证据，比如1997年艾丽斯·雷辛（Alice Reicin）医生在邮件中这样写道：“增加心血管疾病的可能性，令人十分担忧。”这充分说明，默克公司在几年前就已经了解到万络会导致血凝块增加的事实。马克·拉尼尔（Mark Lanier）是一群原告的代理律师，负责状告默克公司。他一针见血地指出了默克掩盖事实真相的原因。在新泽西州亚特兰大城的法庭上，他称默克公司的高层为“绝望的高管”，这个说法引用了电视剧《绝望的主妇》（Desperate Housewives）的标题。他描述了默克管理层就万络问题是怎样走上绝路的。事实上，我认为，的确是因为绝望，才导致管理层做出了这样的事，而这种做法与默克公司之前一贯的行为方式完全不符。我认识默克公司的前任CEO罗伊·瓦格罗斯（Roy Vagelos），他也是一名医生和科学家。直到今天，我依然对他崇敬有加。后来，他曾这样说过：“公司的境况大幅下降，从局外人的角度看，实在令人伤感。真不知道这些公司在毫无头绪的情况下是如何生存下来的……如果我还在公司，绝不会发生这样的事。”
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随后的一个月，2004年11月，FDA的大卫·格莱姆（David Graham）医生在国会听证会上说道：“我们面临的，可能是美国历史上，甚至是世界历史上最大的一起药物安全事件。”这一声明传遍了全世界，而且说出这句话的FDA官员，正是大胆说出事实真相，并受到参议院委员会保护的人。这次听证会引发了随后的一系列事件：美国国家卫生研究院取消了所有环氧合酶－2抑制剂的临床实验，FDA还在所有非类固醇抗炎常用药上标注了“黑匣子”警告，这些药物包括艾德维尔、布洛芬和萘普生。
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这是一个带有卡夫卡色彩的阶段，各大媒体争相对此事件进行报导，从《财富》杂志封面文章《默克价值270亿美元的心脏病》（Merck’s $27 Billion Heart Attack），到《华尔街日报》一篇题为《止痛药大恐慌》（The Painkiller Panic）的社论。这篇社论认为，对此事件的反应有些过激：“玛西亚·安吉尔（Marcia Angell）医生、埃里克·托普医生以及大卫·格莱姆医生等人愿意站出来为公共健康问题发出声明，而支持他们的，无非就是反工业的习惯思维。”《柳叶刀》封面文章中，编辑理查德·霍顿写道：“万络事件中，默克公司和FDA表现出了无情、短视、不负责任的自私自利。”后来，FDA承认缺乏充分的监管，高级总监詹妮特·伍德科克（Janet Woodcock）医生称：“很明显，就获得全面信息的提供商和获得全面信息的患者来说，这一体制已经在某种程度上出现瓦解倾向。”
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我个人从这起事件中学到了很多经验教训。从始至终，我都受到多方面的错误攻击和指责，说我从万络下架事件中获得了金钱利益。我的家人和我本人都在家中接到过死亡威胁电话，勒令我停止对万络和默克的公开谴责。虽然我拒绝在随后的诉讼中作证，但默克公司的律师还是频频将传票钉在我家大门上。最终，虽然我极力反对，但还是被迫在第一次针对万络的联邦集体诉讼中给出了一整天的视频证词。2005年12月初，就在证词公开后的几天，我工作了14年的机构，取消了我在一手创立的医学院的教务长头衔，也夺去了我在该机构担任了5年之久的首席学术官一职。
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我在这里道出万络的故事，不是为了提醒那些在不知情的情况下遭受心脏病打击的数以千万计的人们，也不是为了感叹自己所经受的情感折磨。就算在万络下架的7年之后，这起事件依然具有象征意义，代表着药物开发流程中的种种错误手段——向公众隐瞒数据，在关键临床实验中进行数据操纵，利用代笔作家在顶级医学报刊上发表有利于该药品的文章，对调查员和意见领袖施加巨大压力，自始至终采用过度激进的销售和营销战术。这些行为充斥着万络事件，而由此引发的结果，就是公众丧失了对生命科学产业的信任，FDA监管部门极为不愿承担风险，对药物的完全安全性更加关注（这是不可能实现的），而非药物的疗效。同时，在FDA、学术界和整个产业中，都兴起了一种告密文化。
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