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图表10.2：2009年销量最高的生物制剂。
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如果感受到了竞争对手的威胁，这些公司也会收购通用药品制造商：辉瑞买下了君王制药公司（King Pharmaceuticals），诺华公司买下了赫素制药（Hexal）和永世实验室（Eon），日本第一制药（Daiichi）收购了兰伯西（Ranbaxy），赛诺菲收购了巴西迈德立（Medley）和捷克赞提法（Zentiva）。除了实际收购之外，其他一些大型制药企业走上了合资公司的道路，在印度拥有大规模制药实力的葛兰素与雷迪博士（Dr. Reddy）携手，阿斯利康（AstraZeneca）和印度拓仑制药（Torrent）结合。
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也许，所有的收购与兼并，在商业意义上都带有创新意味，但即使是这种说法也值得推敲。开发激动人心的新型药物，直面真正的公共健康挑战，这才是创新。
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关于交付物（得到FDA批准的独特的新型分子实体）的创新疲软，大型制药企业最常用的解释，就是管理流程的门槛太高。生命科学产业的命运，无可避免地与FDA和欧洲药监局（European Medicines Agency, EMA）相连，这是不争的事实。满足监管方的要求，对药物进行大规模随机试验，并获得临床“硬”指标——也就是在确保安全的条件下，能够阻止死亡或心脏病的发生，这样的做法是非常昂贵的。就算整个行业朝向数字化未来发展，极为严格的监管挑战也会始终伴随。
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将新药推向市场屡屡失败的第二个原因，在于很难找到真正起效的治疗手段。马尔科姆·格拉德威尔在《纽约客》上发表了一篇很有意思的小故事，讲的是一家小型生物技术公司在抗癌药物开发过程中遭遇的失败。故事中反映了制药企业难以开发出抗癌药物的原因。一位生物技术科学家对格拉德威尔说，“药物开发依然十分艰难，十分昂贵，因为人体就是一部黑匣子。我们完全是在盲目尝试。没错，我们是需要精密的科学指导。但一旦将药物注入人体，就只能回家默默祈祷。”这种观点得到了罗氏CEO施万（Severin Schwan）的响应。他认为，在所有疾病之中，有一半是无法治疗的，针对另一半疾病的药物，仅有一半的机会会起效，还常常伴有严重的副作用。他说道：“想象一辆汽车，仅有一半的时间能启动，刹车还总是失灵。”
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近年来，制药行业的消极情绪，在上市药物出现严重副作用的丑闻和某些药物太过激进的虚假营销中越来越严重。也许，改变整个行业声誉的最著名的案例，应该算是万络了。这款药品及其事件，让我对生命科学产业的下滑趋势有了清晰的体会。身为一名医生兼研究人员，我从1985年以来，就一直与许多大型制药企业和医疗设备公司有来往，对生命科学行业内部人员的道德行为非常熟悉。我在很长一段时间内领导了许多关键的心脏病临床实验，也有幸与这一领域的几家最大的公司展开了合作，其中包括辉瑞、礼来、默克、百时美施贵宝、基因泰克、罗氏、史克、阿斯利康、诺华、美敦力、赛诺菲－安内特、强生、先灵葆雅等。事实上，在与万络制造商默克公司合作的过程中，我领导了一次大型实验。实验针对5000名心脏病患者，测试一种名叫替罗非班（Aggrastat）的药物（实验结果随后发表于2001年的《新英格兰医学杂志》）。正是此时，我和同事发现了万络提交给FDA的一些令人忧虑的数据，但还不至于严重到敲响警钟的地步。
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2001年，我们发表了第一篇关于万络和西乐葆可能引起突发心脏病的论文。西乐葆是同一品类中的另一种药物，也属于炎症的环氧合酶－2抑制剂。文章发表当天，《华尔街日报》上一篇关于这个话题的文章引述了我说过的这样一句话：“我们正面临重大的公共健康问题。”但这一警告直到3年之后才真正发挥作用。2004年9月30日，默克突然停止了万络的销售，原因就在于该药物引发心脏病和中风的风险。截至此时，已有2000多万人使用过万络这种药物，前一年的销售额高达25亿美元。这是截至目前，历史上规模最大的一起药物下架事件。
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万络下架的当天，我看了一段关于默克CEO雷蒙德·吉尔马丁（Raymond Gilmartin）的视频。视频中，他宣称，默克一直按正确的方法做事，这是头一次看到万络引发心脏病的证据。默克还在主要报纸推出了整页的广告，称公司“始终如一，严格遵循科学调查、透明和正直诚实的原则”，“迅速公开了万络的临床数据”。我针对相关数据进行了3年多的跟踪，因此知道实情并未被道出，于是便提笔写了一篇专栏文章，发到了《纽约时报》。我将这篇文章命名为《万络的挫败》（Vioxx Vanquished），并做出了这样的总结：“我们最常见的两种致命性疾病，不应由一种药物引发。”文章立刻被《纽约时报》采纳了，但编辑告诉我，会另起标题。2004年10月2日周六的清晨，我在家门口捡起报童送来的报纸，发现文章的新题目是《有幸摆脱劣质药品》（Good Riddance to a Bad Drug）。文章的发表，本应让此事到此为止，没想到这个故事有着自己的命运。
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我站出来指出了默克公司和FDA于1999年将万络推向市场这种行为是对公众健康关注的缺乏。后来，在专栏文章刊登后不久，我又接受了《新英格兰医学杂志》的邀请，撰写一篇评论。几天之后，这篇文章出现在了网上。随后几周之内，《60分钟》的主持人艾德·布拉德利对我进行了采访。我得知，他本人就因服用万络而患过中风，这一信息从未公开过（只在公开采访之前对我一人讲过）。随着时间的流逝，默克内部电子邮件也暴露了许多证据，比如1997年艾丽斯·雷辛（Alice Reicin）医生在邮件中这样写道：“增加心血管疾病的可能性，令人十分担忧。”这充分说明，默克公司在几年前就已经了解到万络会导致血凝块增加的事实。马克·拉尼尔（Mark Lanier）是一群原告的代理律师，负责状告默克公司。他一针见血地指出了默克掩盖事实真相的原因。在新泽西州亚特兰大城的法庭上，他称默克公司的高层为“绝望的高管”，这个说法引用了电视剧《绝望的主妇》（Desperate Housewives）的标题。他描述了默克管理层就万络问题是怎样走上绝路的。事实上，我认为，的确是因为绝望，才导致管理层做出了这样的事，而这种做法与默克公司之前一贯的行为方式完全不符。我认识默克公司的前任CEO罗伊·瓦格罗斯（Roy Vagelos），他也是一名医生和科学家。直到今天，我依然对他崇敬有加。后来，他曾这样说过：“公司的境况大幅下降，从局外人的角度看，实在令人伤感。真不知道这些公司在毫无头绪的情况下是如何生存下来的……如果我还在公司，绝不会发生这样的事。”
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随后的一个月，2004年11月，FDA的大卫·格莱姆（David Graham）医生在国会听证会上说道：“我们面临的，可能是美国历史上，甚至是世界历史上最大的一起药物安全事件。”这一声明传遍了全世界，而且说出这句话的FDA官员，正是大胆说出事实真相，并受到参议院委员会保护的人。这次听证会引发了随后的一系列事件：美国国家卫生研究院取消了所有环氧合酶－2抑制剂的临床实验，FDA还在所有非类固醇抗炎常用药上标注了“黑匣子”警告，这些药物包括艾德维尔、布洛芬和萘普生。
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这是一个带有卡夫卡色彩的阶段，各大媒体争相对此事件进行报导，从《财富》杂志封面文章《默克价值270亿美元的心脏病》（Merck’s $27 Billion Heart Attack），到《华尔街日报》一篇题为《止痛药大恐慌》（The Painkiller Panic）的社论。这篇社论认为，对此事件的反应有些过激：“玛西亚·安吉尔（Marcia Angell）医生、埃里克·托普医生以及大卫·格莱姆医生等人愿意站出来为公共健康问题发出声明，而支持他们的，无非就是反工业的习惯思维。”《柳叶刀》封面文章中，编辑理查德·霍顿写道：“万络事件中，默克公司和FDA表现出了无情、短视、不负责任的自私自利。”后来，FDA承认缺乏充分的监管，高级总监詹妮特·伍德科克（Janet Woodcock）医生称：“很明显，就获得全面信息的提供商和获得全面信息的患者来说，这一体制已经在某种程度上出现瓦解倾向。”
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我个人从这起事件中学到了很多经验教训。从始至终，我都受到多方面的错误攻击和指责，说我从万络下架事件中获得了金钱利益。我的家人和我本人都在家中接到过死亡威胁电话，勒令我停止对万络和默克的公开谴责。虽然我拒绝在随后的诉讼中作证，但默克公司的律师还是频频将传票钉在我家大门上。最终，虽然我极力反对，但还是被迫在第一次针对万络的联邦集体诉讼中给出了一整天的视频证词。2005年12月初，就在证词公开后的几天，我工作了14年的机构，取消了我在一手创立的医学院的教务长头衔，也夺去了我在该机构担任了5年之久的首席学术官一职。
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我在这里道出万络的故事，不是为了提醒那些在不知情的情况下遭受心脏病打击的数以千万计的人们，也不是为了感叹自己所经受的情感折磨。就算在万络下架的7年之后，这起事件依然具有象征意义，代表着药物开发流程中的种种错误手段——向公众隐瞒数据，在关键临床实验中进行数据操纵，利用代笔作家在顶级医学报刊上发表有利于该药品的文章，对调查员和意见领袖施加巨大压力，自始至终采用过度激进的销售和营销战术。这些行为充斥着万络事件，而由此引发的结果，就是公众丧失了对生命科学产业的信任，FDA监管部门极为不愿承担风险，对药物的完全安全性更加关注（这是不可能实现的），而非药物的疗效。同时，在FDA、学术界和整个产业中，都兴起了一种告密文化。
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未来的药物开发模范项目，能从万络事件中学到许多经验教训。事件发生的时间，恰好是这家大型制药企业丧失竞争优势之时（辉瑞在默克的万络上市之前几个月，就推出了西乐葆），许多畅销药品失去了专利保护（如辛乏他丁），创新渠道中又没有什么值得一提的产品。具有讽刺性的是，万络具有强劲的抗炎功效，疗效很好。如果药物基因组学研究能搞清楚哪些患者更倾向于出现血液凝块，或者公司主动给出心血管风险的警示，这款药品都可能被保留和沿用下来。但是，由于创新动力的极度缺乏，不得不为此付出沉重的代价。
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新工具驱动新模型
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十年之后，新型药物开发的科学技术更为精湛，尤其是针对某一特定分子的单克隆抗体。赫塞汀（Herceptin）这种药物（详见图表10.1）是其中的代表，这种药物专用于因产出过多HER2蛋白而罹患乳腺癌的女性。将目标直指HER2蛋白，就能提高患者的生存率。第二种值得一提的针对癌症的靶向生物制剂是格列卫，这种药物不是抗体，也不是注射型制剂。格列卫由俄勒冈卫生科技大学（Oregon Health and Science University）和诺华公司共同开发，是针对慢性骨髓性白血病患者体内融合基因产物的一种分子药片。除此之外，还包括依那西普、英夫利昔、阿达木单抗等抗体药物，这些药物针对肿瘤坏死因子，这一因子是在诸如风湿性关节炎、银屑病关节炎和克罗恩病等自身免疫性疾病患者体内发现的一种大量存在的分子。
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我们在第六章中讨论过治疗恶性黑色素瘤的BRAF定向药物。这种药物针对癌症中常见的突变，对肿瘤中带有这种突变的患者，有效率达80％。2010年和2011年的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议，介绍了许多类似的成功药物，并将这些药物的介绍发表在《新英格兰医学杂志》上。其中之一，是辉瑞推出的克里唑蒂尼（Crizotinib）。这种药物针对非小细胞肺癌患者和渐变性大细胞淋巴瘤患者的ALK基因。另一种药物是由百时美施贵宝开发的易普利姆玛（Ipilimumab），针对一种特定免疫系统白细胞的蛋白质——细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA－4）。实践证明，易普利姆玛能够延长恶性黑色素瘤患者的寿命。《纽约时报》引述了一位应用克里唑蒂尼治疗肺癌的患者的话：“对于经历过化疗的人来说，这就是一款神药。我又找回了往日的感觉和状态。”
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致力于寻找正确定向的药物，显示出改变癌症患者和自身免疫性疾病患者命运的实力，取得了巨大的成功。多年来这类药物只有赫塞汀和格列卫，而现在却越来越多，人们也乐观地期待着更多新药的开发。药物的定向与发现，能通过两种方法实现。
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一种方法，是找到某种特定疾病的根源，或与之相关的关键畸变蛋白质，之后利用这一模板来设计阻止疾病发展的抗体或小分子。这种方法即所谓的合理设计模式，由该疾病患者的经验所驱动，在能得到目标的3D晶状结构时，可以从容地进行基于结构的药物开发。
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另一种方法，是分子文库筛选法。大多数大型制药企业和几家学术中心都拥有这样的设施。这种自动化的超高通量筛选（HTS）系统，10小时内可以筛选超过一亿个反应（比如分子如何与蛋白质捆绑），而成本只是筛选药物化合物传统方法的百万分之一。从某种意义上讲，这种批量筛选的方法，是药物设计的“反向”模式。“正向”药物设计过程中，通常会选择一种分子，然后再去寻找这种分子可以治愈的疾病。
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除了合理药物设计与分子文库筛选之外，通过对基因的瞥视还获得了数百种新基因。第五章中讲到过，基因窥视是横贯100多种复杂多基因疾病的全基因组关联研究。所有这些工作，涉及全世界数以十万计的患者，在进行过程中不存在任何偏见或假设。因此，新发现的与疾病有关的基因和途径，绝大部分都是之前不为人所知或让人没有想到的。一些科学家和记者，对大批基本基因变种的发现表示出不屑和诋毁情绪，因为有些效果平平，有些仅找到了统计数字，临床意义并不是很大。无可否认，对基因的瞥视只不过是第一步：只要完成对这些基因组区域编码的全排序，全方位调查就能获得许多强有力的信号，为新型药物品种的开发打好基础。比如，可以找到携带高比率自身免疫性疾病风险、糖尿病或心脏病的基因变体。另外，癌症排序的大量工作，正致力于寻找定向药物的关键突变，符合最近这类药物开发过程中表现出来的越来越频繁的成功。如此看来，药物发现的方方面面，都带有创新的意味，对患有某种疾病的患者进行DNA、蛋白质和代谢产物的系统性分析，能够加快合理药物开发的步伐。
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但是，一个主要的问题，是药物发现和药物开发两者之间的区别。药物开发是指，证明表现出一些效果的药物能够切实帮助患者。这就需要一种利用上数字化医学所有资源的新方法。在我看来，主要包括3个方面：第一、维基医学，启动一个协作式智囊团网络；第二、临床开发的担保成功模式；第三、新产品的创新型数字营销与跟踪。
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维基医学
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