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维基医学不仅仅是一个任何人都能在上面做出贡献的网站。维基科学，意味着将之前不平凡的行为——在生命科学产业、学术界、政府管控机构和公众之间形成协作、互动和联网，变成一件平凡普通的事。在这一过程中，一项能起到帮助作用的因素，就是利用互联网来支持“透明”和“诚实”两大基本目标。过去，临床实验中的负面数据会遭到隐瞒和压制，许多实验数据在得到FDA批准5年之后，依然没有公之于众（譬如万络一案）。公开的实验数据，常常与提交FDA审核的数据之间存在差异。2008年，加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的一群研究人员，在系统性审阅了相关研究之后，得出了这样的结论：医疗专业人士所能得到的科技文献信息，是不充分的，存在潜在偏见。
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1997年，在《FDA现代化法》（FDA Modernization Act）的规定下，Clinicaltrials.gov这个网站办了起来，但直到2005年，大部分临床实验才正式在网站上登记。登记实验的数量，从2004年的2000个，一跃增长到2005年的13000个，因为顶级生物医学研究期刊提出了临床实验在网站登记的要求，如果没有登记，则不予发表论文。在此之前，整个行业都不愿对临床实验做登记，认为这些实验及其数据属于“商业秘密”。尽管如此，到了2008年，还是有60000多项实验进行了登记。不仅是全球生命科学产业需要对数据进行登记，而且所有的学术中心，都必须对他们发起的临床实验数据进行登记。虽然操作起来有些麻烦，但这些信息是对所有人开放的，患者及家属可以轻松地搜索目标疾病，查看是否有正在进行的临床实验，哪些实验已经完成，实验的最终结果，以及对此次实验负责的人和机构。这是一种进步，清楚地表明，维基医学的思想行得通。
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另一个利用互联网支持信息透明度的行动，与阳光法案有关。阳光法案，即2007年开始实行的《医生薪酬阳光法案》（Physician Payment Sunshine Act）。法案规定，生命科学产业的公司要对向医生或学术医学中心支付的款项进行公开。虽然这一法案得到了一些公司和州的自觉采纳，但尚未在国际生命科学产业中得到强制执行，甚至美国本土也未能贯彻。作为美国医疗改革立法的一部分，也是为了回应美国医学研究所的建议，从2013年9月开始，制药公司或医疗设备制造商向医生提供的任何礼品、餐点或经济报酬，都要进行报告。这一信息对公众在线开放，可以用来评估某位医生的意见或建议是否受到关系的影响。
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在建立开放式协作网络的过程中，也取得了许多其他成绩。过去，几乎不可能让两家生命科学公司在一个项目上达成合作关系。知识产权、竞争、商业秘密，以及这个行业本身自我封闭的特性，使得公司间的合作成为人人避谈的禁忌。但如今，情况已经发生了很大的变化。制药企业正在和学术界以及小型创业公司联手。2011年，加州大学旧金山分校与辉瑞宣布达成一项价值8500万美元，为时5年的战略联盟项目，共同开发新型药物，该校还与赛诺菲达成了另一项合作。吉利德科技公司（Gilead Sciences）与耶鲁大学携手，展开了价值4000万美元，为时4年的分子基础癌症研究项目。在斯克里普斯研究所，我们于2010年开展了与赛诺菲安万特的合作项目，这样的合作在之前是无法想象的。在诸如糖尿病的药物基因组学等特定联合项目上，我们共享知识产权，从任何一个角度看，都带有理想化协作的特征——互补的专业能力，双向的信息分享，之前双方无法获取的技术和资源现在唾手可得，而且还以提高患者治疗水平为目标，以科学发现为任务，充满着智慧和灵感并存的交流。赛诺菲除了与斯克里普斯建立了合作关系之外，还与索尔克研究所、加州理工学院（Caltech）、麻省理工学院（MIT）等机构达成了合作协议。对于任何一家大型制药企业来说，而且是一家总部位于法国，在美国运营的大型企业，这一发展反映出了一种真实的改变。我们可以将这种改变理解为制药企业走投无路，只能另寻他法的标志，也可以将其视为一种进步的标志。我认为是后者。而且，还有许多类似的企业在做着类似的事情，有些项目的覆盖面非常广泛。
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2011年，加州大学旧金山分校的领导在《自然》杂志发表了一篇文章，呼吁在学术界和产业界之间形成更为紧密的关系，并指出，“学术界的发现，只有通过产业界转化为实际应用，才能让公众受益，这几乎毫无例外”。2011年，面对大型制药企业与学术界越来越紧密的联系，《自然》杂志评论称，这是“将药物发现过程的最早期阶段进行外包”，并引用了一位研究人员的看法：“所有的制药公司都在寻找新模式。”
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公司间的合作关系以及合资公司，也是新生事物。辉瑞和葛兰素史克这两家最大的制药公司，宣布合作开展ViiV保健项目，该项目旨在将两家公司的艾滋病产品输入一家专门化公司，以治疗并预防艾滋病。2007年，诺华公司在投入了数百万美元，历时3年进行2型糖尿病基因组学研究后，将所有原始数据放在了互联网上，供整个生命科学产业和学术中心使用。这样的做法令生物医学研究界倍感震惊。诺华公司研究项目领导人马克·费什曼（Mark Fishman）医生这样说道：“将这项研究所发现的与糖尿病相关的基因信息，转化为新型药物的问世，需要全球性协作才能实现。”
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在阿尔茨海默病领域，几家制药公司同意将11次失败的临床实验数据分享出来。2010年，强生、葛兰素史克、雅培实验室和赛诺菲将4000名患者参与的临床实验数据放在了互联网上。随着越来越多的数据共享，学术研究人员和整个生命科学产业都能从中获益。就像第六章讨论过的一样，针对阿尔茨海默病，人们已经进行了太多次的药物实验，但至今依然没有收到满意的结果。如今，整个行业正在开发中的新药有一百多种，各家公司携起手来，将失败临床实验的尸检数据与心得汇集在一起，这样的做法令人倍感振奋。百时美施贵宝利用协作的方式，与加州大学伯克利分校和一家名叫迈达莱克斯（Medarex）的生物技术公司合作，共同开发治疗黑色素瘤的新型药物易普利姆玛（Yervoy）。现在，公司走上了“更大规模创新空间”的道路。最近。像辉瑞这样的大型制药公司将众多未通过临床实验或未完成开发的药物，提供给学术界，以便进行“再利用”。上述这些协作关系，不过是几个简单的例子，表现出生物医药研究界首次开始分享、授权并开启大规模协作的新型模式。
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虽然看到了一些进步的曙光，但还是有许多需要克服的艰难障碍。在“大科学”的带动下，学术中心之间的协作空间得到了极大的提升，将各学科的专业能力汇集在一起，以取得大型项目的成功。这样的例子包括人类基因组工程、国际人类基因组单体型图计划、ENCODE，以及第五章中提到过的所有国际基因组、蛋白质组、代谢组和微生物组研究项目。2011年《华尔街日报》一篇题为《单干型科学家的夕阳时代》（Sunset of the Solo Scientist）的文章中讲到，学术研究人员之间的大规模协作前景，以ResearchGATE这样容纳了70万名科学家的平台，以及促进数据分享和众包的自然创新展示馆（Nature Innovation Pavilion）为代表。团队科学上升到了一个新层次，而支持团队科学发展的数据规模也非常庞大。如今，最常被引用的1000多部学术著作，被人们称为“全垒论文”，更多的出自团队之手，而非个人。在近2000万同行评议的文献中，以及200多万份专利中，都有着更多的团队协作成果。
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虽然说个体结合之后的力量远远大于简单的加总，但关键还是在个体上。许多年轻的研究人员工作非常努力，但却得不到应有的认同。他们学术事业的发展，取决于他们作为主要作者的论文发表情况，以及在同行评议的研究基金竞争中获得的优势。而团队科学方法，极大地减少了这些个人获得成功的机会。学术机构就重要发现得到认可的竞争也非常激烈，由此常常会降低建立重要合作关系的可能性。为了促进“大科学”协作的重振，学术界就要给予参与其中的个人以充分的认可，鼓励研究的共享和公开，以增加协作式发现的机遇。
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另一项重大挑战，与“学术－产业复合体”有关。这个说法，表达了对学术研究人员和生命科学产业之间工作关系紧密度的担忧。就这一问题的理解，出现了两极分化的情况。有人认为，这样的复合体系统存在腐败风险，应该对学术和产业之间的联合进行严格的限制。另一些人则认为，若想在医学领域取得实质性进展，就要进行广泛而紧密的协作。两种意见之间的长期争执非常激烈，但近些年来，还是表现出向前者靠拢的态势。
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这个话题让我想起了1987年的一件事。那时，我还是密歇根大学的一名初级教员。我接受了哈佛大学医学院布里翰妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的演讲邀请，对于当时刚刚开始职业生涯的我来说，这算是一项殊荣。访问期间，我有幸拜访了医学院主席尤金·布朗沃尔德（Eugene Braunwald）医生，在他那木质感极强的宽敞办公室中见了面。布朗沃尔德是现代心脏病学之父，也是全世界最受崇敬的医生兼研究者。在心脏病学界，与布朗沃尔德会面，就如同见到教皇一样。我们正谈到一半时，一位哈佛大学的资深教员敲门进来道别。此人正是亚瑟·笹原（Arthur Sasahara），他当时正准备离开哈佛，去领导位于芝加哥的雅培实验室的研究工作。布朗沃尔德站起身来，与他握手，并再三强调，非常期待建立起协作机制。之后他开玩笑说：“请记住，亚瑟，我们不能被收购，但可以被租赁。”我们全都笑了起来。
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几十年后，这样的顾虑依然没有得到消除。“阳光”法案无疑会阻碍医生和生命科学产业之间的财务联系，因为相关财务数据要在互联网上公开，随时供媒体采用。事实上，这类信息已经被用来诋毁了数位医生兼研究者的名誉。但尽管如此，还是很难在任何领域找到一位与生命科学产业毫无瓜葛的专家级医生兼研究者。当然，这种联系也许各不相同，在有些情况下，可能是通过研究或教育拨款的形式建立起来的；其他情况下，医生本人可能担任顾问一职，接受专利税，在某公司董事会或科学顾问委员会就职；或者到公司进行演讲，成为制药企业专家演讲团的一员。其中最后一类也是问题最多的，因为多年以来，企业会利用医生作为渠道或工具，用公司的演示资料将药物或医疗设备信息推广出去。这样的行为应该得到制止。相比之下，研究和教育拨款，对于医学学术中心执行与任何公司产品无关的研究项目和教育项目来说，是非常重要的。最近一项针对50家拥有医学院的大学中3000多名生命科学教职员工进行的调查显示，平均每位教员每年能收到33417美元的产业资金，这一数字反映了生命科学产业为研究工作提供的大力支持。但尽管如此，公司和医生个人将财务数据进行公开，只要不抑制富有意义的协作关系的达成，应该能发挥一定的积极作用。医学界许多伟大的发现，都是学术界和生命医学产业之间紧密协作的成果。
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政府管控本身也是一个重要话题。FDA严重依赖于生命科学产业提供的资金，这些资金来源于生物制药和医疗设备公司审核申请的“使用费”。制药企业提交临床实验数据，进行新型药品的申请，所涉及的使用费已从1993年的10万美元增长到了2010年的1542000美元。2010年，使用费的总额已达12.5亿美元，占整个FDA药品项目预算的46％，而在21世纪初，这笔资金仅占预算的30％。虽然费用呈现出快速增长的趋势，但FDA审核药品所需要的时间也在不断延长，很自然，这也令行业内部感到非常懊恼，因为由此会导致新产品失去商业化的宝贵先机。2011年《华尔街日报》一篇专栏文章《美国的创新部门：FDA》（America’s Innovation Agency: The FDA）中讲到，FDA官员称，今年已经批准了21种新药，FDA批准流程耗费的时间比欧洲药监局要短。然而，谈到FDA，生命科学产业、制药领域，甚至公众，都没有感受到其效率和“创新部门”的特性。作为维基医学不可分割的一部分，FDA需要加大工作力度，支持创新，提高审批速度，促进与行业之间更为密切的交流和真正的协作，改变之前因万络事件而引发的被国会成员和媒体所批评的与各大公司“太过亲密”的形象。如果能按照人们的理想发展下去，FDA将会在数字化医学时代，对起到决定性作用的临床研究新方法给予支持。
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担保成功的模式
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目前，美国处方药每年的收入超过了3000亿美元，并继续呈现出上升态势。在美国全体人口中，48％的人每天至少服用一种药物，31％的人每天至少服用两种药物。年龄在60岁以上的人群，每天至少服用两种药物的人的比例上升到了76％；有超过37％的人，每天至少服用5种不同药物。虽然许多处方药的确能缓解患者的病情，但大多数药物都没什么实质性效果。我们对每种药物的反应，至少部分受控于我们的基因，这就解释了为什么同一种药物会在不同人身上产生截然不同的疗效和副作用。在第二章讨论群体医学时，我们讲到，实现商业化的大多数药物，其开发过程都沿用了轰动模式，也就是说，药物的开发初衷，就是为了治疗尽可能多的人，即使药物的有益疗效并不十分明显。大规模的随机性临床实验，一般会有超过10000人参加，也仅需表现出微弱的有益疗效即可。目前，就药物在某些患者身上表现出特别强烈疗效的原因和情形，以及在某些患者身上表现出严重副作用的原因和情形，都没有开展进一步的研究工作。
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在万络的例子中，每200人就有1人（0.5％）存在患心脏病或中风的风险。而全基因组扫描和测序，就很有可能找出导致这一风险的特定基因变体，可以用来让那些高风险人群远离这种药物。虽然这样做不见得能完全消除患心脏病或中风的风险，但患者依然需要了解服用这种药物的利弊，并做出权衡，但基因筛查工作还是能够大幅减少意外事件的发生概率。
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另一个关于在避免副作用的同时取得理想疗效的例子，是用来治疗丙型肝炎的生物药物聚乙二醇化干扰素（PEG-interferon）。这一药物以50万美元的成本进行了为期48周的监控。所有收到药物的患者，都感觉好像得了一场严重的流感。但药物却只在一半人身上起效，只要在患者身上查找到IL28B这种基因变体，便能很快确定药物是否会起效。同样，可能接受爱必妥（Erbitux）或帕尼单抗（Vectibix）治疗的癌症患者，需要对肿瘤进行扫描，看是否存在Kras基因突变。使用该种药物的治疗成本，每个月约一万美元，整个疗程将近八万美元。
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相比之下，用于心脏病治疗的组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），在1987年时成本为2200美元（请见第二章），到了2011年依然是2200美元。这种药能切实挽救患者生命：平均来看，突发心脏病后幸存的患者，还有11年的生存寿命。t-PA刚刚进入市场时，2200美元一剂的价格令该药物登上了所有主流报刊的头版，激起了全国范围的大讨论，但与如今治疗癌症的生物制剂成本相比，2200美元的价格就不值一提了。正如一位《纽约时报》记者在关于癌症药物高额成本的深度报导文章中讲到的一样：“癌症是一种非常令人恐惧的疾病，人们为了治疗癌症，不惜付出任何代价。”
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生物制剂，享受比传统药物更长的专利保护时间，比如1998年上市的赫塞汀，专利保护一直到2019年，还有阿瓦斯丁（Avastin），有着15年的专利保护，直到2019年；这些价格昂贵的药物，专利保护时间很长，每种药物的年销售额都达到数十亿美元，而且普通的“生物相似药”很难与之竞争所有这些因素，都使得生物制剂成为生物制药公司争相追逐的高利润领域。
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这就引发了人们对生物制剂成本的疑问。在每年3000亿美元的处方药市场中，生物制剂所占的比重越来越大。2008年，生物制剂取得了460亿美元的销售额。2012年，又上升到了750亿美元。许多生物制剂都用来治疗各类癌症，从关键的临床实验数据中得知，使用这类药物，一般仅能延长患者几个月甚至几周的寿命（通常是1～5个月），除了极为罕见的个例之外，几乎没有治愈的可能性。销量最高的两种生物制剂，是用来治疗风湿性关节炎的恩利（Enbrel）和瑞米凯德（Remicade）（详见图表10.2），但这两种药物仅在一半的患者身上起效。
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随着生物制剂的成本问题越来越受到人们的关注，发生了一件十分有代表意义的事件，但却没有得到足够的重视。万珂（Velcade）这种用于多发性骨髓瘤的药物，年治疗成本为35000美元。这种药物一开始因为高成本和相对边缘性的利益，遭到英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical excellence，NICE）的否定。万珂的制造商强生公司，同意不收取无效患者的药费。在这样的承诺下，万珂得到了英国的批准，成就了史上第一例生物制剂担保项目。设想一下，假如你为了治疗某种疾病而支付了35000美元到10万美元的高额费用，难道你不希望得到药物疗效的担保吗？
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药物和医疗设备的未来，取决于数字化人体的能力，以及对担保成功模式的采纳。我们可以将重点从大批患者身上的微弱疗效，转移到某些具有特殊特点的特定个体身上的显著疗效。这种方法已经在诸如肿瘤学等医学专科领域得到了充分验证，例如应用BRAF突变定向药物治疗携带特定V600E突变的恶性黑色素瘤患者，以及针对罕见“孤儿”疾病的治疗，如利用重组葡糖脑苷脂酶注射剂（Cerezyme）治疗高雪氏症（见图表10.1）。而现在，这种方法可以越来越多地应用在常见疾病上。
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这种方法，与目前的药物开发模式完全不同，不仅在获取决定性证据的时间上有所不同，而且在成本上也有所不同。以群体为目标的药物所进行的大规模临床实验，对药物的价格存在直接影响。一般来说，开发一种药物的成本至少需要12亿美元。总体来看，关键的所谓第三阶段临床实验，平均需要5000多名患者参与，而在心脏病相关药物中，实验规模更是成倍增长。这些决定性临床实验在FDA的登记成本是3亿到6亿美元，平均4亿美元，也就是说，每位临床实验患者的成本在数万美元。正如一位名叫巴特·丹尼斯（Bart Denys）的研究人员所言：“我们在那些规划混乱、难以执行的临床实验中浪费了太多的时间和金钱。这些实验耗费了太多的宝贵时间，只得到了极为有限的信息，而很少会从中获知重要的治疗方案。临床实验不会提及相关的科学问题，是不可靠的。”进行这些实验所要耗费的巨额成本，迫使生命科学产业将临床开发项目迁至中国、印度和东欧等地。有一些增加药物开发成本的实验，本身与药物审批无关，而是为了在药物上市之后，为营销工作奠定更好的基础。有600多名医生对5500多名关节炎患者进行了万络的“播种”实验，这一实验“旨在万络获得FDA批准的一个月前，引诱医生养成为患者开万络的习惯，而这一实验目的没有透露给患者或医生”。这类播种实验也是不道德的，因为参与实验的患者会认为，实验结果可以为其他患者提供帮助。生物伦理学家卡尔·艾略特（Carl Elliott）对这种行为的最终后果做出了这样的评价：“当公司欺骗患者，主动参与一个无用的研究时，就是在无情地利用患者的好心肠，令所有合法的研究工作都因此蒙羞。”
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恢复临床实验生机与活力的主要方法，就是利用“个人界定”这种之前无法做到的事情。我们先从最为常见的疾病——高血压讲起。在美国，有7000多万人患有高血压。目前，至少有6种不同的药物类别，超过一百种不同的药物用来治疗血压问题，其中包括各种复方制剂。我们知道，在接受治疗的高血压患者中，只有一半人能得到精心管理的护理服务。部分原因在于，每个人患高血压，都有着不同的根源问题。现在，我们已经了解了与高血压有关的常见基因变体，其中之一与adducin基因有关，这种基因变体存在于大约20％的高血压患者体内。最近一项关于携带adducin基因变体患者具体疗法的研究，显示出非常明显的疗效，患者的血压平均下降了14毫米汞柱。而像利尿剂这样的传统药物，或氯沙坦（losartan）等常用血管紧张素受体拮抗剂，却在这类患者身上毫无效果。药物对携带该基因患者的效用，可以通过患者在一段时间内（一周或一个月）随身佩戴无线传感器来进行监控。这样，就能确定药物是否具有真正的疗效，同时还能对药效进行非常精确的量化。
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对2型糖尿病的治疗，以及对患有该疾病的3亿多名患者的护理工作，都可以借鉴这样的模式。在大量基因组研究的基础上，我们知道，2型糖尿病患者可以被分为两大类：一类患者在制造或分泌胰岛素时遇到问题；另一类患者是体内组织对胰岛素的反应出现问题，也就是所谓的胰岛素耐受性出了问题。有些患者两方面都有问题。但在治疗糖尿病的领域，目前存在11类不同的药物类别，每种药物类别中也有许多药品，令人无从下手。11类不同的药物类别，是针对某一具体疾病而存在的最大的选择范围，大多数糖尿病患者都要服用2～3种药物，而各种药物排列组合的搭配情形，就有近400万种。仅在美国，治疗糖尿病的药物，就构成了一个290亿美元的庞大市场。我们知道，最常用的药物二甲双胍（metformin）在约25％的患者身上没有效果。而得知个体患者常见基因风险变体的具体情况，就可以更加准确地指导选择正确的药物，例如针对带有TCF7L2常见基因变体的患者，可以使用磺酰脲（sulfonylurea）。
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