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图10.1：利用凯撒医疗集团健康信息系统监测到的万络心脏病风险信号，与万络下架之间的对比。
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在一款新药获得完全批准的绿灯之前，先要进行大批上市的“有条件批准”监督。这期间，比较棘手的一个问题是，如果某种未能预期到的副作用，是不服用该药物人群的常见病，比如万络引起的心脏病发作，那么就有可能会掩盖药物的真实副作用。如果问题出在肝中毒或肝功能衰竭上，就简单许多，因为这些症状在患者没有肝炎的情况下极少会出现。但在大量患者服用不同药物的情况下，就算是心脏病这样的情形，也能够归因到某种药物上，比如万络。我们已经在H1N1猪流感大流行和沙门氏菌食品污染事件中，有过大规模人口数字化疾病检测的先例。利用Google的“流感趋势”（Flu Trends）等“基本”工具，或在花生酱污染爆发事件中，用互联网搜索食物中毒、花生酱、腹泻或召回，就能找到关于传染病事件更为快速的信息和地理范围，而官方的公众通告，一般都要等到事件发生后4到5周才能发出。我之所以用了“基本”这个词，是因为像Google和Bing这样的搜索引擎，虽然非常强大，但却不是为了满足这一目的而设计的，所使用的方法也很不直接。但尽管如此，这些搜索引擎还是能完成超越人们期望的任务。利用互联网，以综合、定向、精细的方法捕捉到负面的事件数据，是担保成功行动不可分割的一部分。
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另一种可以融入并提升新型药物数字化趋势的手段，是利用无线标记的药片，来跟踪患者是否、何时、在哪里服用了药物。这也是对处于有条件批准阶段的新药进行跟踪的有效手段，不仅第一次将处方药的真实情况考虑在内，而且也将患者是否遵医嘱的现实加入了进来。
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当然，这样的有条件批准，会有许多限制：这样的药物无法面向大众市场，也禁止直接面对消费者的广告。服用新型药物的患者，会被告知这款药物依然在研究阶段，是有条件批准，存在发生严重副作用的风险。在有条件批准阶段，只有那些接受现有治疗方法却未成功的患者，无论是因为药物未奏效还是因为无法忍受的副作用，才能成为服用这种新药的受众群体。等到数千位患者服用过该药一段时间之后，药物在现实世界中的副作用被清晰地界定下来，才有可能拿到最终的完整批准。
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这就需要利用数字化医学的方方面面——互联网、高分辨率成像、无线传感器、生物标记，以及标记药片。但其中还有一项重要的组成部分，将我们带回到了DNA的话题上，这就是药物基因组学。每一种新药，都需要在开发过程中进行药物基因组研究，以确定那些从该种药物中获益的个体所带有的基因变异，以及那些导致未预期副作用的基因变异。虽然担保成功模式的前提，是仅接受满足个性化输入指标的个体加入临床实验，并对这些指标和药品的结合进行科学分析，但在实际将药物给到个体，并监控药效的过程中，还是有许多需要探究和学习的领域。其他类型的个体也能从中获益：对治疗风湿性关节炎等自身免疫疾病的药物，可能在实验过程中发现其预防1型糖尿病的药效，两种疾病的共同点，在于特定的DNA排序变体。值得注意的是，如果在有条件批准阶段，发现药物的任何严重副作用，那么拥有DNA数据的患者，就能通过适当的基因研究，来确定与该副作用相关的基因组区域。
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最终，对这些基因组区域，变拼、病态或聚合蛋白等下游生物标记，或变异代谢物水平进行深度测序之后，就能对这类生物标记进行筛查，从而极大地提高新药的安全性。在万络的例子上，所有的处方药都要从市场中撤回，还有许多经过大规模第三阶段测试的药物，未能获得上市批准（例如治疗高血压的omapatrilat和治疗心脏病的torcetrapib），而如果将药物基因组学加入药物开发过程，上述药物都有可能实现商业化。这些药中，每一种都在绝大部分患者身上产生了很好的疗效，完全可以利用DNA分析的方法，对罕见而严重的副作用进行检测和预防。如果能做到这一点，那么药物的利益风险比将得到极大的提升。
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从不同的角度出发来看，担保成功模式可以在许多层面发挥作用。由于仅需要进行小规模临床实验即可确定疗效，因此这种模式可以为生命科学产业节省巨大的成本。从国家层面来看，为了确保全体国民的健康，提升国家保健水平，英国的万珂模式，也就是按疗效付款的模式，是非常有吸引力的。从患者层面来说，可以对服用的药物充满信心，对恢复健康充满信心。但是，朝向担保模式的发展，需要全面采纳并接受药物基因组学的优势力量。本章着重介绍了一些生物类药品，因为这类药品的开发，利用了基本生物程序知识。这类药物虽然名声在外，价格不菲，但基本没有触及药物基因组学的领域。用于治疗乳腺癌的赫塞汀，则是个典型例外。
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另外，用于治疗风湿性关节炎的药物，是整个产业因忽略药物基因组学而产生了另一个不太光彩的例子。接受诸如恩利、瑞米凯德（Remicade）和修美乐（Humira）等肿瘤坏死因子阻滞剂的治疗，每年的成本为140亿美元，平均每位患者要支付3万到5万美元。但仅有一半的风湿性关节炎患者能从中获益。这意味者，我们为了治疗一种单一疾病，每年都要浪费70亿美元。从国家乃至全球的角度来看，对药物产生正面疗效的患者进行分析和界定，是义不容辞的，同时，这样做也是为了挽救那些对药物没有反应而因此经受不必要折磨的患者。
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这一新型模式的方方面面，不仅适用于普通药物和生物药物，而且也同样适用于医疗设备和疫苗。每年，我们都要在患者体内植入总价值60亿美元的25万个除纤颤器，但只有10％的设备挽救了患者生命。如果能利用生物标记，来指导这些植入设备的使用，那么将能够节省下巨大的开支。而且，从中获取的信息可以为那些尚未考虑使用这类设备的患者提供帮助。在美国，每年发生猝死的这类患者有30万到40万之多。同样，用在某类疾病患者身上的疫苗，也能得到更好地利用，比如生物技术公司丹德里昂（Dendreon）推出的Provenge疫苗，于2010年获得商用批准，用于治疗前列腺癌。这种疫苗能激发前列腺癌患者的免疫功能，价格为93000美元，能延长患者4个月的生存时间。为了取得医学的成功，我们需要知道，哪些患者是能从药物中获益的。这一点，必须成为未来所有新型治疗方案中的一部分。目前的技术完全可以做到，但就是没人去做。
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有条件批准，需要重新调整FDA的批准流程，因为目前的流程不允许进行有条件批准。FDA比欧洲相同职能的监管部门EMA更加不愿承担风险。过去几年中，有82种新药（新分子实体）上报FDA和EMA进行审批，但只有欧洲批准了11种。在分子层面对个体进行界定的能力，要拓展到在宏观大众层面对药物进行跟踪的能力，对这种强大的数字化平台的认识，是新型监管流程的基础。在美国，完全接纳数字化医学的实力，需要在FDA和联邦通信委员会（FCC）这两家政府监管部门之间，首次建立广泛的合作关系。FCC之所以要加入进来，是因为其所监管的网络环境，其中包括无线传感器、互联网和手机。根据过去两家政府机构之间的合作经验，其中每一家都想要控制大局，比如FBI和CIA就国家安防问题而产生的矛盾。由此看来，这类合作似乎注定要“担保失败”。因此，联邦政府机构和谐共处，共同支持创新解决方案的立场，是至关重要的。随着技术的进步和经验的积累，我们将会越来越接近理想，终有一天，会建立起将药物或医疗设备与正确的个体相配对，并担保成功的模式。这必须是我们为之奋斗的目标。我们已经拥有了强大的数字化工具，一定要加以充分利用，谱写出更加辉煌的医学未来。
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数字化营销、跟踪和销售
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目前在美国有70万名医生，而药物销售代表就有10万名。这还不包括生命医学产业其他领域和医疗设备公司的销售代表。我们真的需要为每5到7位医生配备一位销售代表，经常登门拜访，发放宣传材料，还利用最时尚的手段，在iPad上进行PPT演示吗？每年花费50亿美元，对全体美国大众进行高端药品直销电视广告，又取得了多少成效？30到60秒钟的广告时间，真的是向大众宣传某种药品或设备的优势和一长串副作用的最好方式吗？难道这些公司找不到一种更为有效的途径，在个人化广告和社交媒体网络上进行宣传吗？
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2008年，制药业将高端药品直销预算的4％用在了互联网上，但这种现象一定会发生改变。药品的网络营销，一开始走过一段弯路。2009年，FDA向14家制药企业发出了警告信，因为这些企业在Google等搜索引擎上花钱投了药品广告，但却没有将副作用列出来。FDA还对诺华公司发出警告，因为诺华将Facebook的“分享”图标放在了公司网站上，以推销尼罗替尼（Tasigna）这种治疗白血病的药物，但却没有标明服用药物存在的风险。一位Facebook用户给出了这样的证言：“这款药物救了我妈妈的命，而且没有副作用。”FDA就此事件给出的警告如下：“分享的内容具有误导性，因为内容仅体现了尼罗替尼的疗效，却未能交代使用这种药品所存在的任何风险信息……这是FDA首次因Facebook微件而发布强制执行信函。”
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同样，制药公司在发布赞助微博时，也存在类似的违规行为。但这些仅代表着生命科学产业营销活动定向化的最初、最稚嫩的尝试。最终，生命科学产业将会明白，个人化医学发展的关键，不仅仅是为一个由各类数字化特征界定的特定患者子群体开发药物，而且也要以高度定向化的方式向这些患者个体进行药物营销。生命科学产业的机遇，是为具体的人在具体的时间定制营销信息。举例来说，在PathientsLikeMe和CureTogether等患者在线社区中，很容易接触到患有某种疾病或服用某种药物的患者人群。有些公司已经推出了自身赞助的社交网站，赛诺菲为糖尿病患者建立了一个网站，其他公司也会效仿。互联网与电视上的高端药品直销不同，特别是Facebook等在线社区，可以提供即时反馈和量化信息。
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现在，我们能够得知彼此所在的位置，也能够轻松地针对患者、医院、医生、医疗中心和药店在移动平台上发布广告。对于想要得到处方药折扣的人来说，在药店浏览的时候，还可以获得Groupon打折券。
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社交网络的影响力，很可能会深入生命科学产业之中。之前，制药公司严重依赖于意见领袖将药品的信息传播给其他人，通过处方跟踪数据库去接触那些容易找到的大量开药的患者，有时还要请名人来影响公众。但现在，越来越多生命科学产业和社交网络交会的实例，为我们提供了一些新的理解。举例来说，近期研究显示，立普妥的处方量之所以出现了40％的下降，社交网络在其中发挥了重要作用。但最具启示意义的，还要算是用默克公司用于治疗糖尿病的捷诺维（Januvia）。社交网络在药物处方领域的影响力，在位于北卡罗来纳周罗利杜罕研究三角区的610位医生有他们独到的理解。这一地区，也是杜克大学和北卡罗来纳大学医学中心的所在地。开药的医生，会受到服用该药物、具有一度分隔度的网络邻居的高度影响，而开捷诺维的影响力，甚至能在社交网络中达到三度分隔度（见图10.2）。类似的现象，在其他医生社交网络中也有所体现。在这样的环境下，一家新公司——医疗网络（MedNetworks）诞生了，公司的主要目标，就是为新型药物和医疗设备的营销进行社交网络研究和落实。
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随着时间的发展，生命科学产业的效率一定会随着数字化营销和销售手段的应用而得到提高。在美国有一半的医生在用手机和平板电脑上的Epocrates应用，医生利用这个应用，在问诊和查房时检查药物剂量和副作用情况。这个应用还能在只知道药片颜色和性状的情况下，帮助确定患者服用的是哪种药物。但现在，医生们对应用上不断出现的广告怨声载道。Epocrates称，在这些广告上每花一美元，制药公司就能从增加的销售额中多赚取3美元。一家公司的管理人员这样说道：“制药行业每年要花掉140亿美元，去影响开药的医生。美国只有60万具有开药资格的医疗从业者，也就是说，为了这60万人，要支付140亿美元。如果能建立起接触到这些医生的渠道，就拥有了一座金矿。”辉瑞的首席医疗官对这种特别的广告媒介的神奇优势进行了解释：“我们与Epocrates合作的好处，就在于我们完全把自己交到了他们手中。”
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这样的变化，会大量减少对销售代表的需要，同时也反映出，营销重点已经从接触医生转为指向患者。这不过是改写生命科学产业未来的一部分而已。过不了多久，这些公司就会召集大批的社交媒体大师、媒体策划、创意人员和用户体验专家，将广告有效地推送出去。若想要这一模式取得成效，那么未来的营销手段就要与今天有所区别。而且，同样的数字化社交网络分析，还可以用来跟踪药物的副作用和疗效信息，因此，用来研究医生如何接纳一种新药的社交网络新契机，也是用来研究药物如何在消费者身上起效的一种优秀方法，能够填补这一空缺。既然消费者能够利用手中的iPhone和安卓手机跟踪自己所在的位置，为什么我们不能设计出一种简单的方法，来跟踪某种新药在大众推广过程中实际发挥的效用呢？
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新模式发展壮大
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在我看来，2011年有两个药物开发项目，证实了生命科学产业的振兴。弗朗西斯·柯林斯于1989年发现了囊性纤维症的CFTR（囊性纤维化跨膜调节因子）基因变异。全世界这种疾病的患者大约有8万人，在这些患者体内，氯根离子无法正常穿过细胞膜。22年来，人们对找到一种有效的基因疗法怀有希望，却一直未能实现。但这种情况在2011年发生了变化。威泰克斯制药公司（Vertex Pharmaceuticals）公布了针对161位囊性纤维症患者的随机临床实验结果。这项实验并不针对所有的囊性纤维症患者。CTFR基因有1800多种变异与该疾病有关，不同的变异在氯离子转运路径上都有着不同的分子缺陷。因此，公司只选择了患者中3％到4％的个体构成的子群体，选择基础是一个被称为G551D的特定突变。实验结果非常惊人，患者在肺功能、呼吸和汗液氯离子水平正常化上都有了显著提升，其中汗液氯离子水平是氯离子转运的生理学指标。令氯离子通道正常运转，是以前针对囊性纤维症的临床实验中从未见到过的。如此富有成效的实验成果，使得审批流程也走得飞快，宣布实验结果几个月之后，就得到了商业化的绿灯。
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关于第二个例子，之前已经讲过。根据分子生物缺陷，不仅能够强化个人化定向，而且能引起人们对药物开发伦理中关键概念的重视。每年，美国都有约68000人被确诊为恶性黑色素瘤，这样的诊断，如同是给绝大部分患者下了一年之内的死刑判决，因为恶性黑色素瘤患者的平均存活时间仅为8个月。之后，突然出现了一种革命性的新方法。生物技术公司Plexxicon生产的被称为PLX4032的BRAF抑制剂，以药片的形式让患者服用，针对50％到60％恶性黑色素瘤患者体内的驱动BRAF基因变异，效果非常明显：在由38名患者组成的第一阶段临床实验中，81％的患者出现了快速明显的肿瘤收缩反应。这一效果仅限于携带BRAF变异的患者，而那些没有携带此变异的患者，在服药期间病情继续恶化。用以进行比较的药物达卡巴嗪，仅有15％的患者对药物产生了积极反应，而且带有十分明显的毒性。这样的结论是否具有说服作用呢？许多医生都称其为“拉撒路效应”（Lazarus effect），在我的整个职业生涯中，从未听过有人用这个说法来描述一种药物。波士顿麻省总医院的顶尖癌症专家吉斯·弗莱厄蒂（Keith Flaherty）称：“根据我们掌握的实验结论，我已经了解了所有需要了解的信息。我们采用这款新药，不是因为与一款我们都憎恶的药品进行测试对比的结果，以前那种药，我们这辈子都不会再开了。”但是，依然要进行更多的临床实验，包括针对676名患者的第三阶段实验，其中一半患者拿到PLX4032，另一半拿到达卡巴嗪。为什么要进行这个实验呢？因为FDA需要患者服用新药而产生的存活优势数据。更有甚者，FDA坚持实验规模达到一定人数，以便对新药提高生存率的事实进行量化分析。
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普利策奖获得者，记者艾米·哈蒙（Amy Harmon）于2010年到2011年撰写了关于这款药物的一系列文章，并在文章中探讨了高度定向化基因药物是否应该采用新规则的问题。也许，这一系列文章最吸引眼球的地方，就是两位表兄弟的故事。表哥名叫托马斯·迈克拉夫林（Thomas McLaughlin），时年28岁，表弟名叫布兰顿·莱恩（Brandon Ryan），22岁。两人都刚刚被诊断患有恶性黑色素瘤。在临床实验中，托马斯被随机分配到了BRAF阻滞剂一组，而表弟却被分到了对照组。结果可想而知：托马斯的病情逐渐好转，而布兰顿则因病离开了人间。
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查尔斯·索耶（Charles Sawyers）医生斯隆－凯特琳纪念癌症中心（Memorial Sloan-Kettering）有着自己的见解。“化疗就是让患者进行毒性治疗，患者的响应率非常低。因此我们要想一想‘真的是在为患者提供帮助吗？’但是这些生物药品，副作用很小，疗效十分理想，我在想，为什么还要如此严格？在遇到这样的决定性事件时，就要有人站起来说，‘我们的体制需要变革。’”
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