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爱因斯坦在论文中用“β”代表修正因子，整个推导过程常以最简单的毕达哥拉斯定理的方式呈现。假设两个惯性参考系A和B以相对速度v运动。在惯性参考系A中，光源垂直于运动的方向发出一束光，照到距离为d的一面镜子上，并被反射回来。在惯性参考系A中观察，可以很容易地得出光传播的总距离为2d。但是在惯性参考系B中观察，A中所有的东西，包括光源、镜子，都在以速度v运动，因此光线也传播了更长的距离，为2d′。半光程d′是直角三角形的斜边，两个直角边分别为d和vt′/2，且有（d′）2＝（d）2＋（vt′／2）2。然而，依照第二条原理，无论在A还是在B中观察，光速都应该是c，相同时间内应该传播相同的距离。从而，在A中V（爱因斯坦用此符号表示光速）应该等于2d/t，而在B中V等于2d′/t′。怎样才能得出这样的结果？只有A中的距离和时间在B中看来同时变短才行。那么，要变短多少呢？按照d相对于d′变短的比例就行，也就是d/d′或者t/t′，或者直接称为变换因子β。如果V＝2d／t，则d＝Vt／2；如果V＝2d′／t′，则d′＝Vt′／2。将上式代入毕达哥拉斯定理方程，可以得到β（即我们所求的比例因子t/t′）为
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这篇被称为“狭义相对论”（以区别于爱因斯坦于1915年发表的“广义相对论”）的重要论文发表于1905年9月26日。它颠覆了人们传统的时空观念。这是一篇有着如此重要意义的论文，特别是它的完成是作者在诸多领域热切工作的结果，这意味着作者在写作时一定有很多难以预料的结果。下面这个结果就来得极其迅速。1905年秋季的一天，爱因斯坦在给好友康拉德·哈比希特（Conrad Habicht）的信中写道：
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研究电动力学的一个结论掠过了我的脑海。这就是与麦克斯韦基本方程相联系的相对性原理，要求物体的质量为它所包含的能量的一个直接度量，光也有质量。镭是唯一能观察到的质量减少的例子。这种想法既有趣又迷人，可我知道，全能的上帝对这一切或许嗤之以鼻，或许正是他在牵着我的鼻子转呢。［15］
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这种像美诺的奴隶感受到的那种“被牵着鼻子走”的感觉使爱因斯坦认识到有些看上去是对的，但也还需要进一步研究。
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相对论论文发表后的第二天，爱因斯坦又以“物质的惯性依赖于其能量吗？”（Does the Inertia of a Body Depend Upon its Energy Content?）为题向《物理学年鉴》寄出了一篇三页纸的论文，专门探讨上述问题，这篇论文也于同年发表。科学史学家约翰·里格登（John Rigden）指出，这篇论文并没有开辟出新的领域，只是提出了一个之前的论文中逻辑上还不是很清楚的结论。这一结论本来就可以很自然地成为前一论文的最后一部分。里格登说，果真如此的话，“它将会是一个了不起的结论。”［16］
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在上文的开场白，爱因斯坦以一种谦逊的口吻说：“从本刊新近登出的本人在电动力学方面的研究结果，可以得出有趣的结论。”爱因斯坦通过下面的例子推导出了结论。假设在参考系A中，处于静止状态的一个物体（比如一个原子）的质量为m。m向着相反的方向发射出两束光线（即释放能量）。我们假设总的能量损失为L（和以前的论文一样，爱因斯坦用L表示能量，V表示光速，现在这种记法已经不常用了），那么每束光所携带的能量均为L/2。A中的观察者认为物体的动量没有发生变化，原子仍然处于静止状态。原子将激发态的一些能量释放出来，质量与之前相比没有变化。但对于参考系B中的观察者来说，A是运动的，他看到的情况会有些不同。向前发射的光束比向后发射的光束动量大。这意味着原子的动能有净的减小。只有原子的速度或质量减小时，动能才会减小。而原子速度不变；并且在静止参考系中，没有尺缩效应。唯一其他的可能性就是在运动的参考系中，原子的质量减小了。在原子所在的静止参考系中来看，原子的质量没有增加，“惯性”没有变化。而在假想的运动参考系中来看，原子的“惯性”变化了。那么变化量是多少呢？爱因斯坦用前面论文中的方法算出了转换因子，仍为β。
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爱因斯坦仍然使用现在已不常用的记号L和V，继续写道：
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如果物体通过辐射释放了能量L，它的质量减小L/V2。此处很明显，从物体中发射出的能量是转化成了辐射能量还是其他某种形式的能量并不重要。我们可以得出一个更一般的结论：物体的质量是其能量的度量。［17］
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这就是著名方程E＝mc2出现之前的最初形式。它虽然没有明确采用方程的形式，也没用采用人们熟悉的符号，但已经清晰地体现了具有划时代意义的质量-能量原理。这一概念改变了宇宙结构等一些最基本的概念。它将两个长久以来被认为是完全不同的概念——能量和质量，联系在了一起：能量守恒原理是19世纪物理学上最耀眼的成就，而质量守恒定律则是18世纪科学上的耀眼成就。［18］两者可以相互转化。
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这一理论变革了对客观性的理解。在牛顿时代，能量和质量在不同的惯性参考系中保持不变；在爱因斯坦时代，在低速情况下质量和能量近似保持不变，而在速度接近光速时，二者将发生变化。客观地说，从另一个速度足够快的惯性系观察时，长度和时间在以这样的比例发生变化。［19］
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接下来的几年里，爱因斯坦多次提到这一结论，不过仍然是以描述的方式或使用自己的符号，而不是现在人们熟悉的形式。如在1906年一篇论文的脚注里，爱因斯坦写道：“质量守恒是能量守恒的一种特殊形式。”［20］1907年初，爱因斯坦在另一篇发表在《物理学年鉴》上的论文里用ε代表能量，希腊字母μ代表质量，V代表光速，得到下面的方程：
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这一著名方程（能量等于质量乘以光速的平方）中含有修正因子β，考虑了物体运动时的效应。以电子为例，在静止状态下，所有电子的质量都相同。这个质量是电子的固有属性，在电子产生时就有了。在电子自身的参考系中，不论何时对电子进行称量，电子的质量都保持不变。现在我们假设从一个运动的参考系中观察该电子。如果E＝mc2，且c为常数，那么随着能量的增加，m和E应该具有相同的变化趋势。电子的惯性质量（电子在自身静止参考系中的质量）保持不变。但在实验室中测定的运动电子的质量会有所不同。修正因子β告诉我们应该乘以多大的系数，才能得到电子的惯性质量。如果把修正因子项去掉，就可以得到爱因斯坦在脚注中提到的“简化公式µV2＝ε0”。［21］
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同一年的晚些时间，爱因斯坦将光速的符号由V变成了c。相对论理论所包含的结论具有“极其重要的理论意义”，他说：“在相对论中，物理系统的惯性质量和能量是一回事。提到惯性，惯性质量为µ的物体等价于能量µV2。”［22］在接下来的几年，爱因斯坦得出了更为完整的质能原理和推论。在1912年的一篇有关相对论的手稿中，爱因斯坦在开始讨论质能原理这一论题时，用符号m代替了原来的µ，用L（和最初的写法一样）代替ε，然后又划去，改为E。从此，他一直坚持使用E和c，于是便有了下面这个包含了修正项的广为人知的方程，其中q（有时写作v）表示速度：［23］
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进入原子核
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每个重大科学发现都不可避免地会引起一些问题：为何以前没有发现这一现象或原理？答案往往比较复杂，影响因素很多。一个因素是科学家们虽然遇到过 这个问题，可是把它忽略或曲解了，或者是对这一问题还没有完整的描述。质能转换原理就是这样。另一个因素是已有的科学知识阻碍了人们对新现象和新原理的研究。质能转换原理也包含了这一因素。以前人们都把质量和能量视为两类性质完全不同、遵循不同定律的量。最后一个因素是大多数的现象或原理的表现形式都不是能够容易地被科学家探索和研究的。这些现象或原理的效应往往是很微小的。这一点在质能转换原理中也有体现，人们在日常生活中无法察觉到。爱因斯坦写道：“这就好比有一个人，虽然腰缠万贯，却向来一毛不拔。你怎么知道他有多么富有呢？”［24］
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那么这个有钱人到底会不会花钱？花在哪儿？在“能量”一文中，爱因斯坦采用一种更为慎重的方式表达了自己的观点，而不像在给哈比希特的信中那么热情洋溢。爱因斯坦写道：“或许可以用像镭之类的以辐射的形式释放能量的物质去验证该理论。”但是，爱因斯坦不久后在另一篇论文中提到，这种效应“微乎其微，无法测到”。他引用普朗克的计算结果，指出镭的质量损失所需的时间超出了“实验可接受的范围”［25］。他接着写道：“与镭不同，如果原子最初的能量能有很大一部分转化为各种形式的辐射能，就可能会探测到放射性过程。”
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1911年原子核的发现对验证质能原理并没有起多少作用，在之后的20多年里也是如此。然而1932年的两个关键性进展，却使质能原理在理解宇宙时变得非常有用，甚至成为从宏观到微观解释宇宙（小到原子结构，大到恒星爆炸）所不可缺少的工具。第一个进展是英国物理学家詹姆斯·查德威克发现了中子。如今，物理学家已经对原子核的基本结构有了较好的认识：原子核包含质子和中子。那么是什么力量使质子和中子结合在一起的？第二个关键性的发现为此提供了线索。这一发现是由另两个英国物理学家科克罗夫特（John Cockroft）和沃尔顿（Ernest Walton）于1932年作出的。他们使用了一种叫作粒子加速器的新设备对质子进行加速，轰击锂核，引发核反应：一个锂核加上一个质子变成两个氦核。科克罗夫特和沃尔顿测量了始态（锂核和质子）的质量和能量，又测量了末态（氦核）的质量和能量，发现总的质量损失和能量增长的关系，在实验误差允许的范围内与爱因斯坦的质能方程完全吻合。惯性质量的减小量等于动能的增加量除以光速的平方。这是爱因斯坦的质能方程第一次被证实，并且很快在原子物理领域开始发挥无可替代的作用。同种粒子在原子核内外的质量之差称为“敛集系数”。所有这类粒子分别位于原子核内外时的总质量差称为结合能。与此同时，物理学家也了解到星体所发出的光来自原子内部的质能转化过程。20世纪30年代，敛集系数和结合能的概念使爱因斯坦方程成为科学界中的一个实用工具，从原子物理到天体物理皆是如此。
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物理学家意识到，即便只有很小的质量发生转化，都能产生极大的能量。所释放出的能量将超过迄今为止人类所知道的任何一种物理过程。然而，单个原子核即便是释放出所有的结合能，所产生的能量也是微乎其微，没有实用价值。因此，核能在此后的十年都被认为是遥远的甚至是荒谬的想法，无非是痴人说梦。直到30年代末期，几乎所有的科学家都还认为释放和控制核能是牵强的甚至是疯狂的。1921年，有个年轻人想通过E＝mc2预示的强大威力制造出一种新式武器。为此这位年轻人来请教爱因斯坦。爱因斯坦回答说：“一眼就能看出这想法愚蠢至极。”［26］1933年，在一次采访中，物理学家卢瑟福（Ernest Rutherford）称这种想法是“痴心妄想”。1936年，丹麦物理学家尼尔斯·玻尔（Niels Bohr）在讨论粒子与原子核碰撞会释放出核能的这一现象时，说这并不会“把老生常谈的核能实用化问题向前推进”。玻尔还说道：“的确，对核反应的了解越多，似乎这一目标离我们越远。”［27］
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然而，当时已有一系列的事件初见端倪，并将改变世界对质能转换的看法。这些现已广为人知的科学和政治事件接二连三，人员阵容遍布全球，并且带有鲜明的戏剧性。即便在半个多世纪后的今天看来，即便只是看一下概要，也能令人激动不已。
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1932年查德威克发现中子后，科学家们立即意识到这种粒子是研究原子核的极佳工具。20世纪30年代中期，正当法西斯在欧洲叫嚣之时，意大利物理学家恩里克·费米（Enrico Fermi）用氦核从头到尾依次轰击元素周期表中的元素，分别得到了各元素的较重的、具有放射性的同位素。当他的工作进行到当时已知的最重元素——铀时，奇怪的结果出现了。费米认为自己得到了全新的“超铀”元素。
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德国科学家奥托·哈恩（Otto Hahn）和弗里茨·斯特拉斯曼（Fritz Strassman）发现费米错了，用氦核轰击铀得到的实际上是一种人们熟悉的更轻的元素。1938年11月，他们将这一结果寄给了以前一起工作过的同事——里瑟·迈特纳（Lise Meitner），迈特纳当时为躲避纳粹逃到了瑞典。迈特纳和自己的侄子，也是物理学家的奥托·弗里希（Otto Frisch）认为轰击的结果实际上是分裂了原子核。在咨询了一个生物学家之后，弗里希将此现象命名为“裂变”。随后，弗里希和迈特纳写成了一篇在核裂变方面具有里程碑意义的论文，并寄给了《自然》杂志。该杂志在1939年2月刊登了这篇论文。但在论文登出前，弗里希已经将论文的内容告诉了玻尔。当时玻尔正要坐船赶往美国。一到美国，玻尔和同事就在一月中旬普林斯顿举行的物理系月度聚会上将核裂变的消息告诉了美国的物理学家们。一周后，哥伦比亚大学的物理学家们开展了美国本土上的第一次核裂变实验，消息迅速传遍全国。科学家们最先是从报纸上，而不是从物理期刊上获知这一消息的。大部分科学家都知道到在铀裂变的过程中，会释放出一个氦核。这个氦核会引起另一个铀的裂变，由此产生的链式反应会引起大量的铀在瞬间发生裂变，释放出巨大的能量——这也就意味着人们能够据此造成一种新式的、威力惊人的炸弹。而此时的欧洲，大战一触即发。