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1939年3月，费米（此时为了躲避法西斯的迫害，已经从意大利逃到了美国，先是在哥伦比亚大学，后转至芝加哥大学）和其他物理学家开始正式向美国政府报告核裂变在军事上可能的应用。7月间，两位科学家拜访了正在长岛的皮科尼克家中避暑的爱因斯坦，向他寻求帮助。在得知链式反应的可能性后，爱因斯坦大呼：“我从来没想到过这个！”两周后，他签署了一封紧急信件，递交给了总统罗斯福，信上说道：“最近的工作使我想到，铀元素在不久的将来可能会成为一种新型重要能源。”在接下来的4个月里，通信一直在继续，不过信中已经开始讨论利用铀进行链式反应的可能性。“这一新的现象也可以用于制造炸弹。虽然不确定性很大，不过可以预见由此可能会造出威力极大的新型炸弹来。”
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1939年9月，纳粹德国入侵波兰。当年10月，爱因斯坦上书美国总统罗斯福，建议研制原子弹。1940年2月，联邦政府拨款6000美元，成立了曼哈顿计划（Manhattan Project），用于研究核反应现象。包括德国、前苏联、日本和英国在内的多个国家相继开始了原子弹的研究，但只有美国的研究工作进展迅速。
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1942年12月2日，在计划正式开展不到一年的时间，世界上出现了第一个可控链式反应。地点位于芝加哥大学足球场西侧壁球场内的冶金实验室，这一成果证实了曼哈顿计划的可能性。［外界的消息是：“意大利领航员（费米）在新大陆着陆了。”］为此，罗斯福总统为计划又追加了40万美元拨款，在田纳西的橡树岭建立大型同位素分离工厂，并在华盛顿的汉福德建立钚生产工厂。J. 罗伯特·奥本海默（J. Robert Oppenheimer）担任该计划首席科学家。他选定新墨西哥的洛斯阿拉莫斯（Los Alamos）作为原子弹的实际研发基地。该基地坐落在洛斯阿拉莫斯山顶，位置偏僻，比较安全。从1943年3月起，科学家们陆续进驻此处。
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1945年7月16日，在美国新墨西哥州的洛斯阿拉莫斯进行了一次试爆，标志着曼哈顿计划达到了顶峰。科学家们惯于在实验室观察新的现象，但这次核试验却大不相同。在沙漠中的寒冷清晨，洛斯阿拉莫斯的科学家们蹲在地上，手持焊工的护目镜遮住双眼，静静等待。突然，一团火球腾空而起，比太阳还要刺眼。远在20英里之外的科学家们也能感受到火球放出的热量。随后又慢慢升起了数万英尺高的白云。此种场面令科学家们不禁担心起来，他们释放出了自己无法控制的巨大能量，这让奥本海默想到（他后来说的）圣经中的天启之路。阿布拉罕·佩斯（Abraham Pais）写道，这是“人类历史上最为壮观的场景”。［28］
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3周后的1945年8月6日，世界上第一颗原子弹将日本的广岛市夷为平地。第二天，世界各地的报纸头条都竞相报道这一极可怕的新式炸弹。《纽约时报》评论说：“这是爱因斯坦教授的相对论第一次走出实验室，得到实际应用。”［29］8月9日，就在广岛原子弹爆炸后的第三天，另一颗原子弹又摧毁了长崎市。
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方程E＝mc2本身并没有在促成曼哈顿计划的过程中发挥直接的作用，只是在理解核裂变现象时提供了物理依据。原子弹通过裂变实现了质量到能量的转化。它只是方程E＝mc2的一个应用——一个地球生命来去轮回的少有应用而已，而非方程本身导致了原子弹的出现。不过，曼哈顿计划的一位成员、普林斯顿大学的物理学家亨利·D. 史密斯（Henry D. Smyth）所撰写的一篇报告《原子能在军事上的应用》（Atomic Energy for Military Purpose）却还是把质能方程直接和原子弹联系到了一起。
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8月11日，在长崎原子弹爆炸后的第三天，史密斯的报告被公之于众。“破坏力远超出人类想象的武器已被制造了出来，”史密斯写道，“它不是由充满邪念的畸形天才创造出来的，而是由千百个为了维护祖国和平而辛勤劳作的人们创造出来的。”本来这篇报道的预期读者是“工程师和科学工作者们”，这些人可以“向民众介绍原子弹的潜能”。然而该书却出人意料地大受追捧，头5个月销量就突破了10万册。［30］
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报告一开始，史密斯就采用E＝mc2作为解释原子弹的基础。报告说狭义相对论的最早意义就是在质量和能量之间的等价性。
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对大多数真正的物理学家和工程师来讲，这只是一个没有实际应用价值的数学上的幻想。连爱因斯坦本人也很难想见质能原理现在的应用。不过早在1905年，他就明确指出质量和能量是等价的，并提出或许可以通过放射性物质的研究找到对这一关系的证明方法。他总结出能量E与质量m的等价关系方程：
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E＝mc2
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其中c为光速。
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通过史密斯的报告，公众了解了曼哈顿计划。这份独一无二的报告使E＝mc2成为了原子能和核武器的象征。
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重要地位
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民族学者指出，两种文明相互影响时，并不是浑然一体地相互融合，而是通过一种文明中的某些成员观察所用的“同源物”（congener），来理解另一种文明，并作出应答。这些同源物包括人造物品、宗教仪式、风俗和艺术等，恐惧、魅力和异国情调常常也会起到作用。同源物就像一个放大镜，人们通过它去观察其他文明，获得一个大致的了解。所以，同源物不仅是其他文明的符号或标志，也能在人们初次接触时指导和规范对于该文明的好奇心与迷恋。
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从这种意义上说，方程E＝mc2在公众对核能信息的渴求和让原子能成为现实的科技发展之间扮演了同源物的角色。在这一过程中，E＝mc2进一步又成为物理学、科学甚至是知识的象征，已经到了具有传奇色彩的地步。
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法国智者罗兰·巴特（Roland Barthes）写过一篇关于爱因斯坦的文章，提到爱因斯坦的照片常常是他站在黑板前的形象，背后的黑板上写满了各种匪夷所思的符号和方程，而在漫画中，爱因斯坦则手拿粉笔，也站在黑板前，但黑板上只有方程E＝mc2，就如凭空想出的一般。巴特注意到，这个方程的意义在于它向人们传达了这样一种信息：“知识被简化成方程……科学用几个字母就表达出来了。”它已经变成了斯诺底圣像：“自然界的统一、世界最基本的简化的理想状态、文字之中未释放出的能量、秘密与表述间的古老争斗以及全部知识瞬间就可以发现的想法，就像一把锁，在试了上千次之后一下子打开了。”巴斯的文章有助于解释方程E＝mc2从科学工具到同源物的转变。
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爱因斯坦本人也开始采用这个方程的简化形式。这一简化形式现已人所共知。1946年4月，新近流行的杂志《科学画刊》（Science Illustrated）在创刊号上有一篇题为“E＝mc2”的文章，作者是爱因斯坦。他写道，“用公式E＝mc2表示能量与质量的等价关系（尽管不是很准确）是惯常做法。”［31］
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1946年7月1日，广岛和长崎原子弹爆炸后不到一年，也是E＝mc2以最初形式诞生即将41年之际，它登上了《时代》杂志的封面。该期杂志发行时恰逢南太平洋的一次核试验。杂志的封面上是已经66岁的、白发苍苍的、被人们称为“腼腆、几乎如圣徒般、颇具孩子气的小老头”的爱因斯坦。在头像旁边，一团蘑菇云从一艘艘战舰上方升起。底部的红焰为橘色和紫色的柱状物所取代。柱状物的顶部是灰色的蘑菇云。云团上写着著名方程E＝mc2。现在它已然成为方程中的名流。
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茶歇 疯狂的想法
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为了能理解这一点，我们需要些疯狂的想法。谁有疯狂的想法？
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——尼尔斯·玻尔
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科学家和科普作家杰里米·伯恩斯坦（Jeremy Bernstein）说他偶尔会幻想如下场景：
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1905年，当时我是波恩大学的物理学教授。电话铃响了，对方自称是一个我从没听说过的瑞士国家专利局的专利审查员。他说听说我在教电磁理论，自己有一些我或许会感兴趣的想法。“什么想法？”我略带点傲慢的口气问道。他开始谈论一些关于空间和时间的疯狂想法：尺子在运动时会缩短，赤道上的钟要比位于北极的同样一只钟走得慢，电子的质量随着运动速度的增加而增加，两件事情是否是同时的取决于观察者所在的参考系等，不一而足。我该作何反应？［32］
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伯恩斯坦的这个“假想实验”反映了民间科学家的一大特点：他们向别人写信宣传自己的理论时总是很疯狂。以前，这些来信都装在棕色的信封里，信上全是歪歪扭扭的手写体；现在则是附有俗丽网页链接的电子邮件。信的主题通常是天体物理学、宇宙学、统一理论和对西方科学的颠覆。爱因斯坦常会受到牵连，不是被当作主流科学的代表（也就是作者的敌人），就是被当作受到误解的主流科学外的孤独行者（又成了作者的前辈）。一般情况下涉及的是如下一个或几个主题：万有引力，电磁学和行星轨道；最原始的很容易发现的版本也常会提到超自然现象、星座、中药、股票市场、棒球得分和摇滚歌词等。许多狂想的信件常常满是斜体字、加粗字和大写字母，很容易让人联想到右派的新闻通信和软件授权协议。有些作者对政府或科学界镇压他们思想的阴谋加以警告；而另一些作者则以慷慨示人。［33］
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