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1701062980 让我们再次利用上文中的换算公式把昼夜节律的相位转换为时钟时间,这些时间隔离数据预示,在24小时牵连期间,最低的警觉性出现在体温最低的时间点前后,即凌晨4点至6点之间。这是一天中最糟糕的时间段。三里岛核电站事故正发生在这个时间,原因正是基于一名刚上了几天夜班的工作人员。切尔诺贝利、博帕尔(6)、埃克森·瓦尔迪兹(7)等灾难均发生在深夜,都是因人为失误造成的。实地研究表明,在凌晨3点到5点之间,工作人员接听电话、对报警信号的反应都是最迟钝的,而且最容易读错数据。在这个时间醒着极其糟糕,特别是你需要做一些单调重要的事情的时候,轮班工人形象地称之为“僵尸区间”。
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1701062982 即使从未上过夜班,你可能也已经注意到了自己整个夜间的警觉性节律。你熬得越晚,便越会昏昏沉沉。在某些时间点,通常在凌晨3点到6点之间,你的眼睛会开始发痒,睡眠的欲望变得压倒一切。挺过了愈发强大的困意后,你会突然缓过劲来,感觉开始变好,这说明你刚刚度过了昼夜节律周期的低谷阶段。接着,警觉性会开始伴随着体温和皮质醇的分泌量一同上升。有趣的是,即便受试者休息得很好,也不上夜班,同样的睡眠时间也显示在了时间隔离实验的数据中。“僵尸区间”的概念已经进入到了我们的生物学中。
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1701062986 昼夜节律钟不但负责调节我们的警觉性和睡眠持续时间,还控制着睡眠的内部结构,特别是快速眼动(REM)睡眠的倾向。快速眼动是一种奇怪的状态,也许它比大多数人所理解的更为奇怪。当我们处于逼真的梦境中时,我们的眼球会从一侧飞快地移动到另一侧,呼吸和心跳则呈现出不规律的波动。此时,脊髓的抑制作用麻痹着我们的身体,可以阻止我们梦游。(在以猫为研究对象的实验中,当脊髓抑制被阻断时,它们会在快速眼动睡眠中四处奔跑,仿佛在追逐幻想中的老鼠。)男性经常会在快速眼动睡眠期间勃起,这种不由自主的勃起可以帮助医生区分心理和生理上的阳痿。具体来说,在患者临睡前,医生会在患者的阴茎上缠上邮票,如果病人醒来后邮票扯坏了,那么就是心理上的阳痿。
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1701062988 快速眼动睡眠与非快速眼动睡眠之间的差别就相当于它与醒着的差别。睡眠过去常常被看作是一个温和、均一的状态,意味着人的身体和大脑在夜间会停止工作。人们会认为上床睡觉就像把汽车停进车库里,关掉引擎。而现在我们知道,引擎,即大脑事实上从未关闭。非快速眼动睡眠,就如同汽车(身体)放在车库里,但引擎仍在运转着,油门和刹车都踩到了底。在这里,油门代表大脑的飞速运转,刹车代表脊髓的抑制作用,可以阻止我们的身体移动。
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1701062990 快速眼动睡眠有它自己的出现节律,比昼夜节律要快很多。大脑大约每90分钟会完成一次睡眠的阶段循环。当我们爬上床后,首先是从觉醒转态进入轻度睡眠;然后进入深度睡眠,此时的脑电波波幅大而缓慢;接着是返回到轻度睡眠,并进入快速眼动睡眠,开始做梦。第一个做梦的阶段通常很短,大约持续10~20分钟。快速眼动睡眠通常会随着夜晚的继续而延长,所以到了清晨时分,我们可能已经进行了一个小时的超现实娱乐,也可能在脑海里上演了一场恐怖电影。
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1701062992 对于经常被牵连到24小时一天的人们来讲,快速眼动睡眠的峰值时间是在清晨,接近睡眠结束时。这解释了为什么我们经常会在一个很长的梦结束之后醒来,以及为什么男性醒来时经常是勃起的。但是快速眼动睡眠与睡眠结束之间的这种老生常谈的联系实际上是错误的归纳,并不是快速眼动睡眠的规律。正确的规律是切斯勒和韦茨曼在他们的时间隔离实验中发现的。在最初测量受试者的脑电波时,他们震惊地发现,快速眼动睡眠出现在睡眠开始时的次数累积最快,而不是在睡眠接近尾声时。此外,这也是持续时间最长的快速眼动睡眠出现的时间。两个结果似乎都与医学院中灌输的知识完全相反。事实上,快速眼动睡眠出现在睡眠开始阶段一般是很罕见的,通常被诊断为发作性嗜睡症,这是一种会使人神经衰弱的睡眠障碍。
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1701062994 当切斯勒和韦茨曼了解了快速眼动睡眠真正的规律后,我们才开始理解这矛盾的结果。快速眼动睡眠倾向与体温变动周期同步,而非与睡眠本身同步。大脑不在乎它是睡眠的结束还是开始,重要的是身体的时间。真正的规律是,快速眼动睡眠最可能出现于体温周期中的最低体温点之后。在24小时牵连中,这是多数人醒来时的昼夜节律相位,也是快速眼动睡眠普遍出现于睡眠尾声时的原因。相反,自由生活的受试者经常在体温最低的时候入睡,这就是他们的快速眼动睡眠经常出现在睡眠开始时的原因,并不存在疾病的原因。
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1701062998 并不只是睡眠持续时间、警觉性、快速眼动睡眠倾向的昼夜节律与体温周期步调一致。后来的研究表明,人类短期记忆的节律、大脑激素之一褪黑激素的分泌,以及其他几种认知和生理功能,同样在相同的周期中运行,它们彼此之间以及与体温周期之间都维持着恒定的相位关系。只有一种简单的方法可以解释这些完全不同的节律是如何紧密联系的:它们必定都由同一个生物钟控制。
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1701063000 多年来,昼夜节律起搏器只不过是一个假设的实体而已。它的存在是借由间接推导得出的,就像19世纪时原子的存在性问题一样。对于它在身体中的位置的研究总是会落入无尽的追逐,这源于一个错误的判断。毕竟,早期对于单细胞藻类的实验研究显示,即使是单细胞藻类也会表现出昼夜节律。因此,对于更复杂的多细胞生物,例如人类,整个生物体可能由数以万亿计的时钟组成。换句话讲,我们可能并不是拥有一个时钟,我们本身可能就是一个时钟。
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1701063002 事实证明,这幽灵般的思想是正确的。30年来,我们已经知道,肾上腺和肝细胞可以显示出自己的昼夜节律,即使当它们从身体中取出,在培养皿维持存活也是如此。现在我们发现,心脏细胞和肾细胞似乎也是如此。在果蝇和小型哺乳动物中,例如老鼠和仓鼠的身体各处的组织中都有时钟基因出现。大概人类同样也是昼夜节律振子的集群。
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1701063004 然而,我们一直有强烈的理由相信,至少在哺乳动物中,所有这些外围时钟都由一个单独的掌控者控制,它可能位于在大脑中被称为下丘脑的地方。早在20世纪初,医生们已经注意到,下丘脑长有肿瘤的患者会出现无规律的醒睡周期。一个更加有说服力的证据来自于科特·李希特(Curt Richter)的工作成果,李希特是约翰霍普金斯大学的生物学家,他花了近60年时间研究昼夜节律起搏器。
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1701063006 在一项艰巨、可怕的系列实验中,李希特先是使老鼠失明,然后再按部就班地移除它们的肾上腺、脑垂体、甲状腺和性腺,诱使老鼠惊厥,给老鼠施加电击、酒精性昏迷,以及长时间的麻醉。随后将老鼠缝合,放回鼠笼中,但李希特发现,这些可怕的干预措施没有一种能够改变老鼠们自由活动的节律,时钟仍在嘀嗒行进。后来,他逐一切除了鼠脑的各个位置,检测各处的损伤是否会打乱它们的昼夜节律。结果发现,这些损伤毫无区别,老鼠依然会有节律地进食、饮水、活动。只有当下丘脑的前部受损时,老鼠才终于失去了节律。
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1701063008 20世纪70年代,其他一些研究者更精确地标定了时钟的位置。考虑到昼夜循环会牵连昼夜节律,研究者在老鼠眼睛中注射了有放射性标记的氨基酸,希望可以跟踪从视网膜到公认的时钟之间的神经通路。沿着预期的通向大脑视觉中心的神经通路,他们还发现了一个单突触通路——一条神经热线,它通向视交叉上核,即下丘脑前部的两个微小的神经元群体。这种神经结构极具提示性,显然,时钟对动物的生存而言是如此重要,以至进化出了一条专用的线路将它与眼睛连接起来,而不是停下来做几次突触的传递。为了彻底解决这个问题,研究者随后通过手术破坏了视交叉上核,结果发现,老鼠的昼夜节律也随之消失了。主时钟终于找到了。
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1701063010 我们对于起搏器的工作细节仍不十分清楚。众所周知,在视交叉上核成千上万的神经元中有很多都是振子。它们每天通过有节律地放电自发循环,这是由一种叫作时钟蛋白质分子的浓度的高低变化驱动的。这些分子的昼夜节律是由一组连锁的生化反馈回路自发产生的,涉及八种类似时钟基因(最近研究的数量,研究结果总在不断变化)的转录和翻译。然后,不知何故,成千上万个振荡的“时钟细胞”试图同步它们的电活动,它们或许是通过一种叫作γ-氨基丁酸(GABA)的神经递质的化学扩散进行耦合的。最后,起搏器集体的电节律传递给了(再次强调,通过未知的手段)肝脏、肾脏,以及全身各处器官的外围振子,监督它们按照与主时钟相同的周期运行。
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1701063012 对于切斯勒实验结果的解释是,他所测量的所有节律都是由一个单独的昼夜节律起搏器进行协调的。体温周期是一个可靠的标记,这也是当我们以自然参考系的视角观察时,其他所有节律都会与之一致的原因。而我们仍然不知道起搏器如何通过生化反应决定睡眠持续时间和快速眼动睡眠的倾向,所有这些都要等到日后解决。
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1701063014 而现在,我们只能敬畏这位才华横溢的音乐大师的表现,它不可思议地妥善安排了我们体内的很多节律。当一切都正确运行时,即我们没有时差反应或其他非同步现象时,此时起搏器的性能是惊人的。对于这一点,我们可以从它如何控制身体经过生物学上每天最紧张的时刻——睡醒的时刻,来加以理解:根据起搏器的命令,体温会在两小时前就开始上升;肾上腺分泌大量皮质醇来唤醒我们奔赴前方的战斗;内部的警钟开始鸣响,认知功能、记忆力、敏捷度的节律全部开启并开始提升。在一天中余下的时间里,几乎每个器官系统和生理功能都在一个可预测的时间表上起伏。我们体内无声的交响乐解释了为什么癌症化疗在某些特定阶段最有效(反映了DNA合成以及其他细胞的工作节律);以及为什么心脏病最有可能在9点左右发作(血压达到峰值)。新生儿最有可能在凌晨大约3点至4点之间出生,人也最容易在这个时间死亡,这给了我们一个奇怪的暗示:我们存活的时间倾向于一个精确的、完整的天数。
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1701063016 这是一个完整的故事,只有结局尚未了结:我们仍然未能解释当人们自发保持同步的时候会发生什么,就像西弗尔在“午夜山洞”那样。当这种情况发生时,睡眠时间似乎完全不再听从起搏器的指挥。真的是这样吗?是否还有另一个秘密隐藏在数据中?昼夜节律密码中是否还有遗失的线索?这是我梦寐以求想要解决的博士课题。
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1701063020 1982年秋,我作为一名新入学的研究生来到了哈佛大学应用数学系。与波士顿市内的一条河相隔,查尔斯·切斯勒刚刚被聘为哈佛大学医学院和布莱根妇女医院的助理教授。同年夏天,我与阿瑟·温弗里一同工作的时候就听说了切斯勒。温弗里是一名研究昼夜节律的前沿工作者,他特别赞赏切斯勒关于睡眠时间规律的新发现,并在发表于世界顶级科学杂志《自然》的一篇评论文章中提到了它。我至今仍记得那个发现给我带来的震撼。不可思议的是,尽管人类的心理和意志变幻莫测,但是醒睡周期却遵循着一个简单而又通用的模式。体内的非同步可能从表面看来毫无规则,但从更深的层次看却有着精妙的结构。或许有许多类似的规律都在等待着我们的发现,前景令人振奋。
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1701063022 我感觉自己是在恰当的时间出现在了恰当的地点。除了最近新加入的切斯勒,教员还包括开发了领先的人体昼夜节律数学模型的机械工程师理查德·克罗瑙尔;对松鼠猴的昼夜节律有特殊研究的生理学家马丁·摩尔艾德(Martin Moore-Ede);对生物钟的分子机制进行了35年研究的细胞生物学家伍迪·黑斯廷斯(Woody Hastings)。他们彼此之间都很友好,在医学院共同讲授一门课程,上课时,他们的研究生和博士后都会参加,都渴望获得研究机会。
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1701063024 我在开课的第一天就遇到了切斯勒。他30岁出头,高个子,留着克拉克·盖博(Clark Gable,美国电影男演员)式的胡须,看上去像一名“影星”(数年后,我母亲在电视上看到他接受采访时如此说道)。更重要的是,他在完成了辉煌的博士学业后,似乎注定要成为学术明星。布莱根妇女医院将旧波士顿产科医院的整个一层给他做实验室。当他带我去参观的时候,迎接我们的是电钻的声音。建筑工人正忙着把此处装修成时间隔离设施,就像韦茨曼在蒙蒂菲奥里医院所做的那样。
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1701063026 这至少要花费一年的时间,随后切斯勒才能开始新的研究。但在此期间,对于现有数据也存在很多令人费解的谜团。特别是,温弗里一直对一个基本的不对称现象喋喋不休:睡眠持续时间可以预测,但清醒时间却无法预测。即使在事后看来,也没有人可以找到一种方法来预测一名非同步的受试者持续保持清醒的时间。这意味着醒睡周期还有一半仍然是个谜。
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1701063028 为了开始研究清醒时间的规律,我收集了自己所能找到的所有数据。切斯勒慷慨地分享了他在蒙蒂菲奥里的记录,外加法国的研究团队送给他的一些数据。温弗里也把曾经见过的一些数据传给了我。但大多数数据是我在翻阅科学文献,寻找内部非同步的公开实例时找到的。收集所有这些信息花了一年左右的时间。那个时代没有数字化仪器和带放大功能的复印机,所以这个过程单调而沉闷。如果找到一篇包含栅格图的期刊文献,我要先请摄影师对它进行拍照,将其放大,这样,我便可以用尺子和放大镜准确地测量所有睡眠和清醒状态的持续时间。
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