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1701074399 从人类基因组被测序以来已经十年有余,但我们在精准医疗上还没有一个“成功故事”。2012年,美国食品与药品管理局批准了福泰制药(Vertex)的一种新药伊伐卡托(Ivacaftor),它是一种用于治疗罕见型囊性纤维化(由基因突变引起)的药物,但结果颇让人失望:其他价格更低的治疗方案(更传统的方式)似乎能实现相同的治疗效果。
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1701074401 导致这种结果的主要原因还是老问题:“基因大数据”的缺失。2011年美国国家研究委员发布的那份报告鼓励了两种新的数据库。一种是“信息共享”,即将大量病人的数据开放给所有的科学家;另一种是“知识网络”,也就是更强调疾病和基因之间内部关系的数据库。目前能帮助科学家分析两者关系的一个重要工具是全基因组关联分析(Genome-Wide Association Study,GWAS),它的重要性不言而喻,当我们能够准确地预测某种遗传变异会带来的特定疾病的概率时,精准医学就可以走向“治未病,而不治已病”,还能从基因层面预测疾病。如今,我们在医疗上花的大部分钱都是在人生病以后才花掉的,政府和社会提供的医疗保险和补贴等也都是“病后帮助”。如果能扭转这种情况,将大部分钱都花在“病前”的预防上,人们的健康状况必会大大改善。
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1701074403 此外,我们还需要一个更全面的样本基因库,现在大多数做基因测序的都是欧洲血统,意味着目前已有的数百万可用基因组数据只适合白人。
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1701074405 “长生不老”的实验
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1701074407 基因组学的目标当然是延年益寿。一方面想要预测和防止疾病,另一方面想要找出到底是哪些基因让一些人格外长寿。
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1701074409 2013年,谷歌成立了Calico(在硅谷的绰号是“谷歌长寿实验室”),并聘请了亚瑟·莱文森(Arthur Levinson)来管理。亚瑟·莱文森曾是基因泰克的首席科学家,1995~2009年,基因泰克被罗氏收购期间还一直担任CEO。莱文森从基因泰克聘请了其他人,值得一提的有戴维·博特斯坦(David Botstein),曾任基因泰克的副总裁,同时也是一位普林斯顿大学的遗传学家,加州大学旧金山分校的生物学家辛西娅·凯尼恩(Cynthia Kenyon)以及得克萨斯大学研究长寿动物的专家雪莱·巴芬斯滕(Shelley Buffenstein)。Calico还通过收购进入了Ancestry的基因大数据库。
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1701074411 克雷格·文特尔在2013年成立了“人类长寿有限公司”(Human Longevity,Inc.,HLI),想要创造出世界上最重要的解码基因数据库,该公司已经发现了一些基因突变和长寿之间的相关性。加州蒙特雷的创业公司Ambrosia已经尝试将一些年轻人的血液输入到年老人的体内以延缓衰老,这种做法是基于斯坦福大学科学家托尼·韦斯—科雷(Tony Wyss-Coray)领导的团队关于长生不老的系列研究结果,托尼发现年轻老鼠的血液可以让年老的老鼠活得更久。
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1701074413 对我来说,研究长寿的科学真正开始于1993年。1993年,辛西娅·凯尼恩发现,在一种线虫的身上有一种叫作Daf-2的基因,让这种基因部分失效后,该线虫的寿命能延长一倍(这种线虫通常寿命只有2周,改变基因后可以活一个月)。凯尼恩进而研究发现,Daf-2基因在人体内也存在,而且会因为人体摄入大量糖而变得更活跃(而不是部分失效),凯尼恩的进一步实验表明,糖会缩短线虫的寿命(凯尼恩的著名警告是“糖等于新的烟草”)。
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1701074415 凯尼恩的实验之后,更多专注于研究影响动植物寿命的基因和化学物质的实验相继推出。几年后(1999年),麻省理工学院的莱伦纳德·瓜伦特(Leonard Guarente)发现了一种能够增加酵母寿命的基因SIR2,哺乳动物体内存在同样的促长寿基因SIRT1,基因蛋白质“Sirtuin”由此成了“抗衰老基因”。莱伦纳德·瓜伦特和辛西娅·凯尼恩于1999年共同创建了Elixir(长生不老药)公司,专门生产抗衰老产品。
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1701074417 2003年,瓜伦特的学生大卫·辛克莱(David Sinclair)提出,白藜芦醇(resveratrol)可以作为Sirtuin活化剂,这是一种在红酒里发现的物质。他很快在此基础上,于2004年创立了赛特里斯(Sirtris)公司来制造抗衰老药物。2008年,葛兰素史克买下了赛特里斯。然而,数年之后,尤其是在2014年,一项由约翰·霍普金斯大学的理查德·赛巴(Richard Semba)主导的研究结果发布之后,科学界达成共识的是,白藜芦醇并没有功效。
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1701074419 还是在2003年,弗里茨·米勒(Fritz Muller)的团队在瑞士弗里堡大学发现,通过抑制一种叫作雷帕霉素靶蛋白(Target Of Rapamycin,TOR)的酶,可以增加蠕虫的寿命。得克萨斯大学的夏普(Zelton Dave Sharp)证明老鼠也是如此:抑制它们体内的TOR,它们就可以活得更久。于是,生物学家们就开始寻找“TOR抑制剂”。有一种很明显的“TOR抑制剂”就是雷帕霉素(rapamycin,在世界各地的药店叫雷帕鸣,即Rapamune),它能让老鼠“长寿”的这项结果被2009年密歇根大学的理查德·米勒(Richard Miller)主导的一项研究再次证实。
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1701074421 值得一提的还有一种名为NRF-2的化学物质,它在2010年名声大振,主要原因是得克萨斯大学的罗谢尔·巴芬斯滕研究表明,它在人类衰老过程中能保护身体不受疾病侵袭,是长寿的又一个关键角色。
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1701074423 此外,研究长寿乃至永生的科学家们也一直试图从本身就不会衰老的奇特动物身上发掘秘密,汲取灵感。科学家们的注意力首先指向了一种极小的珊瑚虫——水螅。因为这是目前所知的唯一一种不会变老,因而也不会死于衰老的动物。如果没有捕食动物杀死它们,它们就能永生。科学家们进而发现,能让水螅“永生”的秘密是,它们的干细胞能一直不断的增殖。
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1701074425 2012年,德国基尔大学的托马斯·博世(Thomas Bosch)发现,水螅具备这种特殊能力主要是由于叉头转录因子FoxO,这种基因人类乃至所有的动物都具备,但只有在少数的个体中才非常活跃。其实,科学家们怀疑FoxO基因是长寿的关键已经很长一段时间了,因为早在2008年,夏威夷大学大卫·库伯(David Curb)的研究小组[主要是布拉德利·威尔考斯(Bradley Willcox)]的实验就表明,这种基因似乎在百岁老人体内尤其活跃(高个子人的坏消息:2014年,同一个研究小组研究表明,FoxO3基因与身高呈负相关。越是高的人,寿命与矮个子的人相比就越短。但对喜欢喝茶的人来说是好消息:该研究小组研究发现,大量饮茶有助于激活FoxO3基因,变得更长寿。但也无须惊慌,目前这些研究都还非常初级)。
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1701074427 对长寿动物的研究中,还有一种动物非常有趣,它就是灯塔水母。它是唯一已知的能够逆转生命周期进而“返老还童”的动物,这种躲过“生死簿”的能力比水螅的永生能力更复杂,但如果能发掘出其中的奥秘,相信不少老人都愿意尝试。
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1701074429 2016年,英国伦敦大学学院“健康老年研究所”教授帕特里奇(Linda Partridge)发现,摄入低剂量锂的果蝇能延长寿命,主要原因是锂似乎可以阻断一种名叫GSK-3的化学物质(这种物质也涉及衰老过程)。
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1701074431 目前这些研究都很有意思,也许不久后它们就能促使延长人类寿命或保持生命健康的新药问世。但我们不应该忘记,衰老并不是一种疾病,每个人都会衰老,它是一种生命的常态。衰老并不是糖尿病或疟疾,当我们寻找一种治疗疟疾的药物时,我们正在寻找一种药物把疟疾受害者变成正常人。当我们寻找一种药物使我们不朽时,我们正在寻找一种药物将人变成别的东西,不可称为“人”了。
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1701074433 抗癌之战路漫漫
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1701074435 目前医学上最大的挑战就是癌症,这也是导致死亡的残酷杀手。免疫系统是我们身体内最聪明的组织之一,它由特定的几种能够保护身体不受病毒乃至癌症攻击的细胞组成。问题是,有时候这些对抗癌症的细胞会“关闭”,一种重新“打开”这些细胞的方法是,用基因编辑技术创造“改进版”的免疫细胞。
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1701074437 癌症免疫疗法的第一个成功案例来自加州大学伯克利分校詹姆斯·埃里森(James Allison)的研究,他研究出了用来治疗皮肤癌的易普利姆玛[Ipilimumab,一种单克隆抗体,能有效阻滞一种叫作细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4)的分子,CTLA-4会影响人体的免疫系统,削弱其杀死癌细胞的能力]。Ipilimumab在2011年正式推出,用于激活人体免疫系统中识别和摧毁癌细胞的这一部分。
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1701074439 加州大学旧金山分校的文德尔(Wendell Lim),同时也是创业公司“细胞设计实验室”(Cell Design Labs)的创始人,他专注于“T细胞”的研究,这种细胞能够识别出被病毒或癌症感染的免疫细胞(最近的论文是“Precision Tumor Recognition by T cells with Combinatorial Antigen-sensing Circuits”,发表于《细胞》杂志,2016年)。
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1701074441 目前也有几个创业者正在专注于创造“改进版”T细胞,值得一提的如赛莱克蒂斯(Cellectis),1999年在法国创建的公司,它发明了一种名为TALENs的基因编辑方法,即通过活细胞中的DNA剪切和修复进行癌症治疗。辉瑞制药在旧金山的实验室以及AbVitro公司(2015年被Juno Therapeutics收购)都在使用这种方法。Verily(谷歌旗下的生命科学部门)也在就“编程细胞来增强身体免疫系统”这一话题频繁召开各种研讨会。
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1701074443 2015年,美国政府批准了百时美施贵宝公司的免疫治疗药物纳武单抗(Opdivo),虽然目前该药物仅适用于皮肤癌的扩散治疗上,昂贵且有副作用,也并不一定总能成功,但至少已是迈向实践的第一步。
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1701074445 总的来说,癌症免疫疗法还是一个非常年轻的研究领域,但是,一些如易普利姆玛的药物确实正在帮助很多癌症患者活下去。单克隆抗体(mAbs)已经变成了很多癌症的重要治疗物,它们其实跟我们身体免疫系统产生的抗体是一样的,只不过我们现在能够在实验室里把它们制造出来。2012年,美国FDA就批准了12种用于治疗癌症的单克隆抗体(mAbs),仅2015年一年就批准了超过10种。
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1701074447 美国前总统吉米·卡特(Jimmy Carter)是癌症免疫疗法的受益者之一:通过这种治疗之后,他大脑里的黑素瘤真的消失了。治好他的“神奇”药其实是全新的药物(2014年才通过审批):一种叫派姆单抗(pembrolizumab)的免疫肿瘤药物,同时跟易普利姆玛结合使用。
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