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斯坦利·科恩(Stanley Cohen)和赫伯特·博耶(Herbert Boyer)分别来自斯坦福大学和加州大学旧金山分校,他们之间只有50公里的距离,却在夏威夷碰了头。1972年,他们参加了一个关于细菌质粒的会议。质粒是DNA分子,通常是环状的。它与染色体DNA分离,但仍能够复制,通常漂浮在细菌细胞中。质粒之所以很重要,原因之一是这些DNA链可以携带让细菌对抗生素产生抗性的信息。科恩一直在试图隔离质粒中的特定基因,并将其放到大肠杆菌中,让它们自己复制自己。博耶发现在特定DNA序列中,有一种酶可以切断DNA链,留下一个让它能与其他DNA连在一起的“黏性末端”。这两人在午餐时间聊了起来,并开始好奇博耶的酶是否可以把科恩的质粒DNA切断成特定而非随机的片段,然后把这些片段结合成新的质粒。他们决定合作,并在几个月的时间里成功把一段外来DNA接入了一个质粒52。这个质粒就好像载体一样携带着这个新的DNA,而这个新的DNA给一个细菌插入了新的基因信息。当细菌繁殖的时候,它也将这个外来DNA复制给了自己的后代。这就成了一个制造新DNA链的天然工厂。博耶和科恩——这两个现在被称作“生物技术之父”的人,知道自己发明了一种又快又简单的制作生物化学物质的方法。博耶与他人合作建立了第一个生物技术公司基因泰克(Genentech)。今天,来自世界各地的人们都享受着博耶和科恩的“细胞工厂”所带来的好处。被生物改造过的细菌会制造人类生长激素、人工合成胰岛素、血友病患者所需的凝血因子、肢端肥大症患者所需的促生长素抑制素,以及被称作“组织纤溶酶原激活剂”的抗凝剂。这条研究道路意味着有朝一日定制DNA可能会被加入人类的细胞里,问题就在于如何将它们放进去。
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体细胞基因疗法的目标在于通过把好的基因插入个体的细胞来更换导致疾病或功能障碍的坏掉的基因。虽然接受者的基因被改变了,但并不是身体里所有的细胞都改变了,而且这个改变不会传给下一代。这可不是一项简单的工作。虽然在这个领域有很多研究,花费了很多经费,但还是路漫漫其修远。
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首先,我们得知道如何把基因插入细胞才行。最终,研究者发现他们应该使用细胞入侵和细胞内复制的专家:病毒。跟细菌不一样的是,病毒无法自行复制。事实上,病毒只是DNA或RNA的载体而已。它由一层蛋白质保护层包裹着DNA或RNA构成——就这么简单。
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病毒是糟糕客人的典范。它偷偷溜进寄主细胞,使用细胞的复制装置来复制自己的DNA。然而,如果你可以制作一种含有正常基因DNA的病毒,并将其放入含有缺陷基因的细胞里,那么病毒就会起到和体细胞基因疗法一样的作用了:把病毒的DNA拿出来,加入你想要的DNA,再放毒归山。
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最初的研究集中在由细胞里的单一缺陷基因所导致的疾病,而不是由多个缺陷基因协同作用导致的病症,而且这样的细胞必须是易于接触的,比如血细胞或是肺部细胞。但当然,没有什么事情会跟最初的预期一样容易。病毒的蛋白质保护层对人体来说是外来物质,有些时候寄主会产生排异反应,不过近期意大利研究者们可能已经解决了这个问题53。因为排异反应的问题,他们研发了不同的DNA载体。在染色体上插入DNA链也并非易事,因为放置的位置很重要。如果切断了调节下一个DNA序列表达的序列,那就有可能产生无法预料的后果,比如肿瘤54。而且大多数基因疾病,诸如糖尿病、阿尔茨海默病、心脏病以及多种癌症,都是因为一连串基因引起的,而不是单一基因所致。同时,治疗效果可能不是永久性的。被修改过的细胞的存活时间可能不会很长,所以这种疗法需要多次重复。
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基因疗法有过一些成功案例,包括对重度联合免疫力缺陷病(也就是所谓的“气泡男孩症”)55,56,57和X连锁慢性肉芽肿病(另一种免疫缺失疾病)58的治疗。正当我在写这本书的时候,英国广播公司(BBC)报道了伦敦芜田眼科医院(Moorfields Eye Hospital)的研究小组对RPE65基因缺陷所导致的失明进行的第一次基因治疗尝试59。问题在于,体细胞治疗只是打补丁而已。被治愈的人们仍然携带着变异的基因,并会将其传递给后代。这就是为什么我们发明了生殖细胞疗法。
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在生殖细胞疗法中,胚胎的DNA会被改变,包括生殖细胞里的DNA。卵子或精子会携带新的DNA,并把改变带给后代。产生疾病的单个或多个基因会在这个个体的基因序列里完全被消除。这个想法直到1978年第一个试管婴儿出生时才被提出。体外受精过程包括从女性卵巢中收集卵子,并将其放到一个培养皿里与精子混合。合成的受精卵接下来就可以接受操纵了。当年备受争议的试管内受精(in vitro fertilization,简称IVF)如今成了鸡尾酒会上的闲谈。这并不意味着这个过程让人愉悦,它在情感上和生理上都是很难让人接受的。尽管困难重重,依然有许多无法生育的夫妻因为这项技术而获益,现在美国有1%的新生儿都是试管婴儿。
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不是所有使用该技术的人都是无法生育的夫妻。有些人是因为生过有遗传病(比如囊性纤维化)的孩子,另外当准父母知道自己有缺陷基因的时候也会这样做。胚胎会在试管里受精,当它成长到8个细胞大的时候,就会对其进行一系列目前可用的遗传测定。直到2006年前,只有很少一部分疾病可以被检测出来。然而,伦敦盖式医院(Guy’s Hospital)研发出了植入前遗传学单倍型分析(简称PGH)60这样一种新手段,改变了这一状况。现在只需从早期胚胎中提取并复制单个细胞的DNA,用它做出DNA指纹图谱就可以了。这不仅将能从植入前的胚胎中探测出来的基因缺陷种类增加到了数千个,还增加了可使用的胚胎数量及其存活率。在这个测试出现之前,如果怀疑受精卵带有X染色体疾病,男性胚胎是没有办法接受测试的,只能被淘汰。现在它们也可以接受筛选了。人类是唯一可以修改自己(以及其他物种)的染色体并指导自身基因繁殖的动物。
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未来PGH的运用将会很广泛。有一个叫作BetterHumans.com的网站,其首页关于PGH评论的留言非常好地描述了它可以运用到的领域:
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“这个真的很重要!因为它能影响个体一生的幸福以及他们为世界所做的贡献。”
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“这真的很棒,而且还合法。你难道不爱渐进主义 [92]吗?”
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“但我们需要定义疾病。我认为平均寿命长度就是一种疾病。”
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“也许可以推断出长寿基因,这样我们就可以通过基因工程来让人们长寿了。”
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“当我们清楚知道某种DNA模式具有对特定疾病的高危倾向时,传播它就是不道德的。”
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“没错,从好的特质中淘汰掉疾病不是一个简单的过程……多样化是很重要的。”
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“然而,对于公共政策来说:应该有一个国际道德协会决定哪些基因选择会导致医学疾病。”
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那些没这么热情的人可能会同意约瑟芬·昆塔瓦莱(Josephine Quintavalle)的观点,她是反堕胎游说组织“生殖伦理学评论”(Comment on Reproductive Ethics)的成员。她说:“想到这些人坐在那儿对胚胎做出裁决,决定谁该活下来,谁该死亡,我觉得很可怕。”61
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甚至于早在这种测试出现之前,早期那个只能筛选少量疾病的版本就已经让不同国家采取了不同的立法和调节措施,结果导致了生育旅游现象的出现——一种你在回程时会显得并没有休息好的旅游。显然这个更复杂的测试会带来更多的道德问题62。
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当前,如果一对夫妻接受这个测试,他们也许只会考虑到造成一生痛苦或早夭的遗传疾病。但事实上,没有胚胎是完美的。它可能没有童年疾病的基因编码,诸如囊性纤维化或是肌肉萎缩症,但如果它有很高概率会在中年发展出糖尿病、心脏病或是阿尔茨海默病的基因呢?你要把它丢掉,重新开始,弄个更好的孩子吗?抑郁症又怎样呢?这就是生殖细胞基因疗法的未来——所有这些令人头疼的道德问题都将会出现:别丢掉它们,改变它们!
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改变胚胎的DNA会改变所有未来细胞里的DNA,从大脑到眼珠再到生殖器官。它也会改变未来卵子和精子的DNA。这意味着被改变的DNA会被传递给所有后代,也就让他们成为“转基因生物”了。从某种程度上来说,所有有机体都通过重新改变基因序列修改了自己的基因。人类并没有意识到自己自主改变进化的能力有多强——从庄稼种植到现代药物。现代药物找到了一些方法能够治疗诸如传染病、糖尿病以及哮喘等病症,让人们更长寿,但它也让一些人(一些通常活不到生育年龄的人)能够生育并把基因传递下去。无形之中,这就影响了进化,增加了编码这些疾病的基因的普遍性。然而,“转基因生物”这个词的到来意味着人类可以通过改变DNA来选择或淘汰特定的特质。这已经在植物及实验室动物中做到了,但尚未用于人类。
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在2007年,除非你用试管生孩子,否则没法儿决定他的DNA:遗传到什么就是什么。即使你知道自己带有可以产生疾病的缺陷基因,你还是会选择正常生育。不同观点对此的道德判断不一。人类基因序列已经被查明,而你将马上就能只花点儿小钱就拥有自己定制的基因序列了,之前那种对未来后代的DNA放任自流的态度将是不可接受的。
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我可以想象法院里的场景将会是这样:
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“史密斯先生,这里说您在2010年2月做过基因测序,对吗?”
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“噢,是的,我觉得这样做蛮酷的。”
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“我还看到你收到了一份结果详单和对结果的解释,对吗?”
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