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治疗也给他带来了一些副作用。他患上了眼疾还得了口腔感染。但是他明确地表示,这些只是为了活着这件最重要的事儿付出的一点小小代价。他的恢复,不管怎么看,都已经是非凡并且让人震惊的了,虽然他并没有完全摆脱癌症的威胁。他的医生把他的病情定为“待观察”,这意味着最终结果还是不确定并且他的病情仍然会被紧密地监控。只要他还活着,沃特曼说,他就会感激当初密集的基因组测序。“我对此没有任何疑问。对于我来说,测序拯救了我的生命。”
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卢卡斯·沃特曼的故事是罕见的,但是他接受的疗法只是基因组巨大潜能的开端。沃特曼的故事在不远的将来,会成为一个普通的例子。
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基因组学:驱散癌症的阴霾
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过去的半个世纪见证了生命科学空前的发展。人造心脏、新的特效药、器官移植和其他一些新兴医疗手段,使得人们可以活得更久更健康。
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卢卡斯·沃特曼的故事告诉我们,眼前这些显著的进步在未来的创新面前,也会相形见绌。在今后的几年,我们将生活在一个更好的世界里。那时,我们能够精确地找到癌细胞,移植农场动物的肺到人体来帮助人类呼吸,让最贫穷偏远的地方也能够运用世界最顶尖医院的治疗技术。
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基因组研究,从捷克修道士格雷格尔·孟德尔在19世纪中叶发现了遗传的基本原理后,就一直在急速发展。但是让基因组学和医学相碰撞的突破性进展发生在1995年。当时学名为流感嗜血杆菌的生物——一种尤其会在婴儿身上引起严重感染的细菌——的基因组第一次测序。
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几乎是一瞬间,人们开始关注基因组学的圣杯:人类的基因组测序。如果我们可以解开30亿组成我们DNA的碱基对,在分子层面上对我们的基因解码,那么卢卡斯·沃特曼在华盛顿大学的医生们就能知道他的癌症是由何引起,又是如何发展的了。
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2000年6月,美国前总统比尔·克林顿宣布了人类基因组“草稿”的完成,三年之后,国际人类基因组测序联盟宣布这个工作已经完成。测序人类的基因组耗费了27亿美元。后来的10年里,根据人类基因组学的先驱、开创者埃里克·兰德的说法,这个花费是原来花费的百万分之一。兰德当年参与了人类基因组的测序,现在是布罗德研究院的创始人。布罗德研究院是麻省理工学院和哈佛大学的联合项目,一个生物医学和基因组研究的研究中心。兰德一头乱糟糟的灰色卷发衬托出他友善的脸庞,上面还有着浓密的胡子。他告诉我,他觉得绘制人类基因组的成本还会以惊人的速度继续降低,这样就为商业化提供了空间。商业化能够将私营部门的投资引渠到以遗传学为基础的新的诊断技术、治疗方法和药物的市场中。
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2013年,基因组学的市场经济估值刚刚超过110亿美元,并且正在以令人不可思议的速度上涨。罗纳德·W·戴维斯是斯坦福大学基因组科技中心的负责人,也是斯坦福医学院的生物化学和遗传学的教授,他将基因组学的现状比作电子商务在1994年的状况。当时亚马逊刚刚成立,谷歌的创始人还是学生,还没有去研究互联网。除了降低的测序成本之外,戴维斯还表扬了我们日益增强的能力,可以从基因组兆兆字节的数据中提取信息,带领人类驶向即将到来的繁荣的“基因时代”。
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帮助我了解到基因组新产品和商业机遇的潜能的,是我在巴尔的摩市中心的一个壁球场遇到的人,伯特·沃格尔斯坦。即使是从学术工作者的角度上,他看上去还是有点邋遢。沃格尔斯坦经常穿松垮的灰色运动裤,外面套着护膝,拖着一个褪色的老金属箱壁球装备到健身馆。很长一段时间,我都以为他只是一个不太爱整洁的60多岁的健身迷。结果他居然是约翰·霍普金斯大学的肿瘤学和病理学的教授,还是癌症和基因组领域的专家。他也是世界上还健在的、论文被引用最多次的科学家之一。在过去的40年里,他发表过超过450篇科学论文,被引用超过20万次。
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20世纪80年代,沃格尔斯坦和他的同事就有力地证明了DNA变异是如何转变为癌症的。从那时起,通过他的研究工作,超过150个基因被确认为导致癌症生长和扩散的幕后推手。在证实了受损DNA和癌症的联系之后,沃格尔斯坦开始了针对这个联系的大量研究,试图去想出办法,如何尽早在癌症的发展阶段就检测到它,这样就可以在癌症恶化成绝症前予以治疗。
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他最新的研究成果被他称作“液体活组织检查”,简称“液体活检”。这个检查会检测到血样里面哪怕是非常少的肿瘤DNA。沃格尔斯坦的液体活检技术相当于核磁共振成像设备,一种目前找到癌症最可靠的工具,能检测到1%大小的肿瘤。这个值十分小,以至于我们可以在癌症的不良反应还没出现的情况下,就检测到癌症的隐患。这有力地说明,如果液体活检的价格降得足够低的话,未来做血液检查来检测癌症就会成为人们日常体检的一部分,沃格尔斯坦也相信这一定会成为现实。24个医学研究院的研究者对沃格尔斯坦检测癌症的方法做了检验,到目前为止,他们发现这个技术可以探测到47%的早期癌症。尽管这个技术还有很大的提升空间,但是这个刚刚起步的技术已经比现有的检测技术先进得多了。沃格尔斯坦说:“如果现在有一种药物可以治好一半的癌症,纽约市就会有彩带纷飞的庆祝游行了。”沃格尔斯坦的目标就是让世界上绝大多数的癌症,在成为致命的威胁前,就能被发现和治疗。
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沃格尔斯坦在发展液体活组织检查的过程中,一个很重要的同伴就是他在约翰·霍普金斯大学的同事路易斯·迪亚兹,一个45岁的科学家,长得特别像演员小罗伯特·唐尼的一个搞学术的兄弟。除了和沃格尔斯坦从事液体活组织检查的工作,他也开发了一个巴氏涂片检查技术,它能够在早期就探测到卵巢癌和子宫内膜癌。如果卵巢癌在第一阶段被探测到,这时还没有蔓延到子宫内膜以外,就有95%的可能被治愈。到第四阶段的时候,癌已经蔓延到子宫内膜外,治愈率就会跌到5%。迪亚兹说,问题在于,大部分的癌症都是在第三和第四阶段被发现的。有更好的基因诊断测试才能让医生们在癌症最早阶段发现它,然后在有更高的治愈率时进行治疗。沃格尔斯坦和迪亚兹已经着手引进他们的测试,期待在未来拯救百万条生命。
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最开始时,沃格尔斯坦和迪亚兹获得了很令人敬佩的进展,但想要把他们的成果用于治疗无数需要它的人,而不仅仅停留在实验室里的学术研究,他们必须要利用私营部门的市场力量。于是,2009年,迪亚兹和一些约翰·霍普金斯大学的同事们发动了PGDx(个人基因组诊断),用沃格尔斯坦的话说,它是一个“具有开创性的科学顾问”。PGDx现在提供癌症测序,和卢卡斯·沃特曼的成果有点像,公司旗下还设有一个研究机构。
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PGDx的公司坐落于巴尔的摩市东部的水滨。迪亚兹和许多同事已经在那儿工作好长时间了,但是办公环境却十分简单低调:每个人都在忙着切肿瘤,采集数据,然后把数据单贴在墙上。他们在执行任务,当迪亚兹大步走过办公室的时候,整个办公室都焕发出了生机。
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“治疗癌症现在是基因组测序价值的重要体现。”迪亚兹在PGDx装饰极简的超大会议室里说。说到公司的起源,他说:“我们收到发给我们小组的请求,想要从病人、会员当中做更多的测序。很明显,我们本来没有能力在我们的研究基础上满足整个需求。我们仅是一个研究实验室,所以我们需要专业人士。因为我们发现了一个新的需求。”
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如果你被诊断为患有癌症,PGDx可以成为你的专科医生。肿瘤学家将发送你的肿瘤样品和一个验痰的小瓶,这样你的癌细胞与正常的细胞就可以进行对比。一旦PGDx得到了你的样品,科学家们就开始变他们的基因组测序魔术。他们清理你的样品,仔细擦洗,这样他们就会做好在PGDx的机器里进行长时间分析的准备。放到机器里之后,样品会被静静地搅拌好几小时,你的每一小份DNA都会被记录成为数据。测序结束后,你的DNA将会输出数以千百兆字节的信息——这是一个大数据,等待着进行下一步分析。
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任何基因组测序公司都可以完成这样的准备阶段。令PGDx与它们不同的是它所拥有的专利计算机程序。这个程序是在约翰·霍普金斯大学开发的,其功能是一个高速探测器。它能准确地分析出蛋白质变异的位置,能分析为什么你的癌症正在扩散。比起任何肿瘤学家,它可以给你更多关于你的肿瘤的信息。
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当一切还在照常运作的时候,这个PGDx队伍就能告诉你你为什么得癌症,以及哪种药品可能阻止这些变异。有时这种药品已经在市场上有售,有时它是一个在未来有望投放市场的处于临床检验期的药品。但通常,合适的药品还没有出现。“很多年来,我们都在一个基因一个基因地研究,接着我们可以10个基因一起研究,到现在我们可以两万个基因一起研究,”迪亚兹说,“对于药品,我们还在一个一个地开发。所以我们需要一些这方面的革命来改善现状,这样药品能治愈的变异就会比基因指出的病症多了。”今天,药品的开发程序已经难以跟上基因组测序的速度及准确性。卢卡斯·沃特曼觉得有索坦已经在市场上为他开航是一件很幸运的事,而他自己也一直在致力于这个方向的研究。
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沃特曼花了很长的时间思考癌症的药品开发。他有一个大胆的目标,那就是找到化疗以外的疗法。“仍然有太多人死于癌症了,”他说,“我们传统化疗的成功率一直就不够高,所以我觉得一个关键就是去尽量多了解这个疾病。我们就可以通过一系列的测序技术来完成这个任务。之后,我们就可以为每一个个体癌细胞突变量身定制解决方案了。”
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沃特曼认为单独的测序意味着更个性化的疗法,而不是针对每一个病人独一无二的治疗,“因为肿瘤学家顾不过来这么多”。沃特曼说,在未来,癌症疗法一定会截然不同。“传统的化疗将会扮演一个非常有限的角色。这是我所希望发生的。我们本质上将会利用目标疗法……我也不认为我们需要20年才能到达这个程度。我真的觉得下一个10年我们就能有突破性的进展。”
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迪亚兹很直率地说,“我们将来一定会更好地理解触发癌症的机理,并且我们希望能够设计出‘把癌症彻底融化’的药品。这就是目标。这个过程将会在未来的20~30年里持续推进,如果不会比这更快的话”。
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在2015年1月,这个革命性的可能又大大提高了一步。奥巴马总统宣布了美国政府的一个2.15亿美元的投资,开始了一个持续10年,花费亿万美元,涉及100万名志愿者的倡议,旨在发展针对每个个体基因和肿瘤特点的“精确药物”的项目。根据每个个体的基因组对症下药,而不是对所有癌症病人都用千篇一律的化疗法,这可是在医学实践中一个不小的进步,就像19世纪引用麻醉剂一样,它会让今天任何最前沿的技术都相形见绌。
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破解大脑
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基因组这个领域的发展远不限于在癌症的预防和治疗上。越来越多的研究人员和投资者开始设想,如何把它应用到我们的大脑上呢?如果你的膝盖骨折了,你就会接受一个膝盖外科手术;你把创可贴贴在流血的胳膊肘上,不久你就能对你的癌细胞进行测序,就像卢卡斯·沃特曼所做的那样。然而当身体的其他部分都已逐渐被医学破解的时候,人脑却仍旧是一个谜。人脑是一个被外面坚硬的头盖骨保护着的软组织的组合,尽管它很柔软,却在接受检查和治疗的时候,被越来越多的科学家拿来与机器进行类比。
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