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公元1505年，葡萄牙再次派出一支舰队，由弗朗西斯科·德·阿尔梅达（Francisco de Almeida）率领，这支舰队的任务是抢占战略点。6月，阿尔梅达摧毁了基尔瓦，并在废墟上建立了石头堡垒。8月，阿尔梅达洗劫蒙巴萨，这颗东非明珠臣服于葡萄牙的贸易体系。
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阿尔梅达来到印度后，先后在安贾迪普岛、坎纳诺尔建立石头堡垒，并将科钦的木头堡垒替换成石头堡垒。
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为了截断阿拉伯对手的贸易路线，葡萄牙人还占据了索科特拉岛（Socotra）并驻军，控制了红海和波斯湾通往印度洋的航道。索科特拉岛位于阿拉伯半岛以南、非洲之角以东，阿拉伯海和亚丁湾的交界处，是控制红海的最佳地点，却由于在海上而处于陆地强国之外。
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公元1510年（正德五年），葡萄牙占领果阿，将这里变成了葡萄牙永久性的殖民地，直到20世纪印度独立之后，印度政府才强迫葡萄牙人将果阿还给印度人。
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在控制印度海岸的同时，葡萄牙人继续向东扩张。公元1508年，他们在东南亚交通咽喉马六甲建立了贸易站。公元1511年，葡萄牙攻克马六甲，建立堡垒。从此马六甲成了葡萄牙控制东南亚的中心。同时，他们派遣了使团前往缅甸、暹罗和苏门答腊岛。
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公元1512年，他们去到香料群岛[174]，那里隐藏着欧洲人垂涎欲滴的香料的最终秘密。公元1513年，葡萄牙第一次到达中国海岸。
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公元1515年，葡萄牙人攻克霍尔木兹，控制了波斯湾。霍尔木兹是位于霍尔木兹海峡交通要道上的岛屿，重要性自不待言。
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从第一次到达印度到攻克霍尔木兹，短短十六年的时间里，葡萄牙人已经建立了一个庞大的海上帝国。这个帝国几乎没有侵犯那些陆上强国的势力范围，却由于地点的重要性，几乎控制了最重要的贸易线路，为葡萄牙的商业帝国打下了基础。作为对比，郑和七次下西洋前后持续了26年，最终的结局却是黯然撤离。
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当葡萄牙人在东方称霸时，在西方，西班牙也消化了美洲。公元1519年，麦哲伦开始在西班牙的资助下进行环球航行。这次航行虽然因麦哲伦死亡而结束，却为西方发现了菲律宾群岛。在亚洲，西班牙和葡萄牙在香料群岛产生争执。此时，香料群岛已经被葡萄牙控制。[175]
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葡萄牙称霸海洋几十年后，由于国力太小，维持舰队和堡垒的开支太大，衰落了下去。原本在欧洲帮助葡萄牙维持北欧香料市场的荷兰人也乘虚而入，向亚洲扩展。
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葡萄牙、荷兰等国接近中国国门时，明朝政府对亚洲的剧变有多大认知呢？可惜的是，明朝政府几乎一无所知。
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明代中后期，中国人出于让外国人朝贡的需要，编纂了几部世界地理文献，将他们当时所知的外国都列了出来。不幸的是，这些地理文献表明，他们对世界的变化毫无觉察。在16世纪20年代编纂的《西洋朝贡典录》中，仍然按照100年前的郑和时期记录，没有丝毫变化。16世纪70年代编的《殊域周咨录》中，终于有了佛郎机的记载，却将他们当作不知名的小国。17世纪20年代的《东西洋考》中，才首次出现了被称为红毛番的荷兰，而这时已经是地理大发现一百多年之后了。
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表22 明朝中后期对于世界的认知[176]
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② 根据黄省曾《西洋朝贡典录》，该书著于16世纪20年代，只记载了西洋的情况。
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③ 现在，云南百夷已经属于中国。
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④ 根据严从简《殊域周咨录》，该书完成于16世纪70年代（万历初年）。该书包括了中国之外世界上“所有”国家（已知的）。
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⑥ 可能是印度的朱罗国（Chola）。
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⑦ 即今沙特阿拉伯麦地那。
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⑧ 根据张燮《东西洋考》，该书出版于公元1617年（万历四十五年）。该书只包括了东洋和西洋的国家。