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也许是继承了母亲的血缘，三个儿子都性格颓废，喜好魔法巫术，身体虚弱又只知玩乐，这恰是濒临灭亡的瓦卢瓦家族君王特有的性格。
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在这之前，也就是丈夫亨利二世还活着的时候，凯瑟琳很想知道三个儿子的未来，于是把诺查丹玛斯召到巴黎。这位鼎鼎大名的占星学者预言“三个儿子将登上同一个王座”。完全与诺查丹玛斯的预言一样，三人果然先后为王。但后来三人却以三种不同的悲惨方式死去。
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首先是长子继父亲之位，15岁登上王座，取名弗朗索瓦二世，但一年之后猝然身亡。一种说法是他在教堂内突然发起高烧，经过一番苦闷挣扎后惨死。另一种说法是死于毒杀。
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弗朗索瓦二世体质虚弱，自幼就饱受青春痘以及慢性中耳炎之苦，性格孤僻，沉默寡言，近乎智力发育不全。死因很可能是中耳炎引起的髓膜炎。
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次子查理九世9岁就登基为王，母亲凯瑟琳成了摄政王。这时凯瑟琳才突然开始担心起诺查丹玛斯的预言，于是她带着孩子一起出游，前往当时因为鼠疫流行而一片荒凉的法国南部城市沙龙，去听取占星学者的意见。此时预言家对伤心的母亲究竟说了些什么，后人无从得知。
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查理九世也跟瓦卢瓦家族其他人一样身体虚弱，游手好闲，喜好美术，在人前总是紧张不安胆小如鼠。据梅里美描述，“查理九世脸色阴郁，大大的蓝眼睛绝对不曾正视过交谈的对方”。
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据说查理九世在圣巴托罗缪大屠杀那天，从卢浮宫的窗户伸出火枪向四处逃跑的新教徒们开枪射击。但是经过了那个恐怖的夜晚之后，他几乎每天夜里都被噩梦折磨，患上了神经衰弱。为了忘掉那个夜晚，查理九世终日沉湎享乐弄坏了身体，最终于24岁时死在母亲的怀抱之中。医生诊断为肺病，但还有一种说法是由于多次静脉放血而造成贫血致死。
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关于查理九世原因不明的抑郁症，流传着一个不可思议的小故事，在此顺便向大家介绍一下。
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当儿子的病情日复一日逐渐恶化，终于到了御医们都束手无策的地步时，王太后凯瑟琳与多米尼克派的叛教徒一起合谋，举行了亵渎神灵的黑弥撒，试图借助恶魔的口来询问儿子的命运。
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弥撒于深夜十二点在恶魔的雕像前举行，列席的只有凯瑟琳和查理九世以及几个心腹部下。首先由一个践踏倒下的十字架的巫师献上黑白各一个圣体面包，然后将白色的面包塞进被挑选出来作为祭品的漂亮孩子的口中，孩子领受圣体后立即在祭坛上被砍下头颅。与躯干分离的头颅尚在微微颤动之时，便被放到一个很大的黑色面包上面，然后被安放到摆有灯火的桌子上。
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随后开始驱除恶魔的仪式，要求恶魔通过孩子之口下达神谕。查理九世战战兢兢地问了个问题，但是他的声音小得谁都没有听见。就在这时从被选为祭品的孩子的小小的头颅方向传来一个根本不像人声的奇怪声音，那声音说的是拉丁语Vim patior（你害得我好惨啊）之意。
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一听到这句话，查理九世惊恐过度五体筛糠，沙哑着嗓门狂叫“把他的头赶走！别让他靠近我！”一直到最后咽气，查理九世都如同呓语一般反复说着“脸上好多血……脸上好多血……”在场的人都知道国王所说的话的含义，每个人都相信国王一定是看到了在圣巴托罗缪之夜被残忍杀害的新教徒首领科里尼提督的幻象。
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孩子嘴里说出的“你害得我好惨啊”这句话，实际上正是科里尼提督的咒语。
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查理九世曾经与科里尼提督有过一段关系非常亲密的时期。科里尼严肃持重的品格完全征服了年轻的查理九世的心。查理九世甚至瞒着母亲，与科里尼一起狂热地制订起远征佛兰德斯的作战计划，对于诸事不慌不忙悠然自得的查理九世来说，或许只是玩一场战争游戏而已。凯瑟琳对此事感到气愤异常，说道：“这提督抢走我的爱子，还想把国家推进毫无意义的战争之中……”
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凯瑟琳左思右想终于下决心除掉科里尼，她与旧教首领吉斯家族合谋拟定了缜密计划。于是在1572年8月22日星期五这一天，科里尼提督遭到一个名为茂莱维尔的凶汉袭击，被火枪打成重伤。这个事件正是后来8月24日发生的恐怖的新教徒大屠杀——圣巴托罗缪之夜大屠杀的最初起因。
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24日深夜一点半，报火警钟拉响，这是大屠杀开始的信号。“今日残酷才是慈悲，慈悲之念即残酷”——每当屠杀女人和孩子时，都会听到人们高喊着凯瑟琳太后的这句话。
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科里尼提督在睡梦中遭到袭击，尸体被从窗户扔到大街上，在地上拖来拖去，最后被拖到蒙特法贡刑场吊在绞刑架上。查理九世看出形势不对，立刻一个一百八十度大转弯出卖亲友，特意前往刑场对科里尼的尸体横加凌辱。
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查理九世所喊的“脸上好多血”正是当时惨状的幻象。做过这样卑鄙残忍的事情，也难怪他无法忍受良心的苛责。
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但是根据另一个说法，查理九世死于母亲的毒杀。被杀的理由是因为太后要确保自己最喜爱的三儿子（后来的亨利三世）的王权。如果这一说法属实，或许是因为凯瑟琳担忧查理九世优柔寡断的性格和放荡不羁的行为，会导致已经由于接连不断的宗教动乱而四分五裂的国家走向灭亡吧。
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使人怀疑是毒杀的最有力的证据是，在死前不久查理九世的脸上出现了奇怪的斑点以及出带血盗汗这两点。凯瑟琳来自被称为毒药发源地的佛罗伦萨，在她身边有很多向其提供毒药的香料商人，其中最有名的一个是在圣米歇尔桥上开了一家店铺的人，叫做比安可。将毒药浸透到手套和信纸中的方法，正是他从意大利带到法国宫廷来的。
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在据信成为凯瑟琳毒信的牺牲品已经死亡的人中，包括纳瓦拉女王让娜·达布雷特。当时几乎每一个人都对这个传闻深信不疑。让娜为了参加儿子亨利与瓦卢瓦的玛格丽特（凯瑟琳的女儿，后来以玛戈王后之名闻名的淫荡王后）的结婚仪式来到巴黎，在她抵达巴黎后六个礼拜就死于非命。
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因此，凯瑟琳·德·美第奇的名字，与意大利的波奇亚家族一样，在当时都被视作是与毒药密不可分的不吉利名字。
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让娜·达布雷特原本就长期患有结核，其死因或许只是普通的病死。但是对凯瑟琳怀恨在心的胡格诺一派咬定是毒杀，以此指责王太后。谣言一传十十传百，终于使凯瑟琳不吉利的恶名传遍国内国外。
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据布德尔描述，查理九世死于母亲亲手下的海兔角粉末。海兔角的粉末可使“人长期憔悴消瘦，最终如蜡烛熄灭一般死去”。海兔是一种水栖动物，从普林尼开始人们就相信它真的存在，是古代毒药书中必定出现的一个名字。当然，现实中是不可能存在这种生物的。
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这样在查理九世死后，他被送到波兰去的最小的弟弟立刻奉母命被召回，成为新国王，即亨利三世。
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