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当时二世在甘泉宫观赏摔跤和滑稽戏表演。李斯没有见到皇帝，就上书揭发赵高的短处说：“我听说，臣子与君主相匹敌，没有不危害国家的；妻妾同丈夫相匹敌，没有不危害家庭的。现在个别大臣在陛下身边擅自掌握奖惩大权，和陛下没有什么两样，这是十分不妥当的事情。从前司城子罕担任宋国丞相的时候，自己掌握奖惩大权，用高压手段行事，一年后劫持了宋国国君。田常是齐简公的臣子，他的爵位是全国最高的，家中的财富与国家的财富一样多，广布恩惠施行善举，向下深得百姓爱戴，向上深得群臣拥护，于是暗中窃取了齐国，在大堂之上杀死了宰予，又在朝廷上杀死了齐简公，于是据有齐国。这些事情是全天下人都知道的。现在赵高有邪恶非分的心思和阴险诡诈的行为，与子罕在宋国担任丞相的作为相同；赵高的富有程度，就像田常的富有能与齐国匹敌一样。他将田常、子罕的叛逆方式一并使用，同时又窃取了陛下的威信，他的志向与当年韩玘当韩安的宰相时一样。陛下如果不早作打算，我担心他早晚会发动叛乱。”二世说：“怎么会这么说？赵高，本来只是一个宦官，但他没有因为处境安逸就为所欲为，也没有因为处境危险就改变自己的忠心，品性廉洁，一心向善，凭借自己的努力才得到今天的一切，因为忠心才被提拔任用，因为重信义才保住禄位，我的确认为他是一个贤才，而你怀疑他，这是为什么呢？况且我年纪轻轻就失去了父亲，没有什么见识，不知道如何管理百姓，而您年纪大了，我真担心您不能统治天下了。我不将国家大事托付给赵高，应该托付给谁呢？何况赵先生为人精明能干，竭尽全力，向下能够了解民情，向上能够适从我的心意，请您不要再怀疑他了。”李斯说：“并不是这个样子的。赵高以前就是个卑鄙的小人，不懂得道理仁义，他的贪欲没有满足的时候，他追求利益没有停下的时候，他的地位权势仅次于陛下，但是贪欲没有止境，所以我说他很危险。”二世早就相信了赵高的话，担心李斯会杀掉自己，就私下里将这些话告诉了赵高。赵高说：“丞相所担心的只有我罢了，假如我死了，丞相就想要做那田常所做的事情了。”于是二世皇帝说：“将李斯交给郎中令查办吧！”
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赵高案治李斯。李斯拘执束缚，居囹圄【囹圄：监狱。】中，仰天而叹曰：“嗟乎，悲夫！不道之君，何可为计哉！昔者桀杀关龙逢，纣杀王子比干，吴王夫差杀伍子胥。此三臣者，岂不忠哉，然而不免于死，身死而所忠者非也。今吾智不及三子，而二世之无道过于桀、纣、夫差，吾以忠死，宜矣。且二世之治岂不乱哉！日者【日者：指不久以前。】夷其兄弟而自立也，杀忠臣而贵贱人，作为阿房之宫，赋敛天下。吾非不谏也，而不吾听也。凡古圣王，饮食有节，车器有数，宫室有度，出令造事，加费而无益于民利者禁，故能长久治安。今行逆于昆弟，不顾其咎；侵杀忠臣，不思其殃；大为宫室，厚赋天下，不爱其费：三者已行，天下不听。今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以赵高为佐，吾必见寇至咸阳，麋鹿游于朝也。”
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于是二世乃使高案丞相狱，治罪，责斯与子由谋反状，皆收捕宗族宾客。赵高治斯，榜掠【榜掠：严刑拷打。】千余，不胜痛，自诬服。斯所以不死者，自负其辩，有功，实无反心，幸得上书自陈，幸二世之悟而赦之。
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于是赵高立案查办李斯。李斯被捕后戴上了刑具，被关在监狱之中，仰天长叹道：“啊！实在是可悲啊！昏庸无道的君主，怎么能替他出谋划策呢！从前夏桀杀死关龙逢，商纣杀死王子比干，吴王夫差杀死伍子胥。这三个人，难道不是忠臣吗，然而他们还是难免一死，他们尽忠而死，只是他们尽忠的君主无道。现在我的智慧远远比不上这三个人，而二世皇帝的残暴无道又超过了夏桀、商纣和夫差，我因为尽忠而死，也是应该的。何况那二世皇帝治理国家不是乱来吗！不久前杀死了自己的兄弟而自立为皇帝，又残害忠良，重用身份低贱之人，为了修筑阿房宫，对天下百姓横征暴敛。我并不是没有进行劝谏，而是二世皇帝不听我的劝谏啊。凡是古代圣明的君主饮食都有所节制，车马器物都有一定的数量，宫殿建筑都有一定的限度，下发诏令和处理事情，增加费而对百姓不利的一律禁止，才能使国家长治久安。现在二世对自己的兄弟倒行逆施，不思考会引起什么灾祸；迫害残杀忠臣，不思考会有什么灾殃；大肆修建宫殿，加重天下百姓的赋税，不吝惜钱财：这三件措施实行后，天下百姓便不再俯首听命。现在造反的人已经占据了全天下一半的人口，但是二世皇帝心里还没有醒悟，仍然让赵高辅佐朝政，我一定会看到盗贼打到咸阳城，使朝廷变成麋鹿追逐嬉戏的地方。”
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于是二世皇帝派遣赵高审理丞相李斯的案件，赵高对李斯严加惩处，询问李斯和儿子李由密谋造反的情状，将李斯的宾客和李氏家族全部逮捕。赵高惩治李斯，一共拷打他一千多下，李斯无法忍受疼痛的折磨，最后冤屈招供了。李斯之所以没有自杀而死，是因为他相信自己能言善辩，有功劳，同时确实没有谋反之心，希望得到机会上书为自己辩护，希望二世能够醒悟过来并且赦免他的罪行。
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李斯乃从狱中上书曰：“臣为丞相治民，三十余年矣。逮秦地之狭隘。先王之时秦地不过千里，兵数十万。臣尽薄材，谨奉法令，阴行谋臣，资之金玉，使游说诸侯，阴修甲兵，饰政教，官斗士，尊功臣，盛其爵禄，故终以胁韩弱魏，破燕、赵，夷齐、楚，卒兼六国，虏其王，立秦为天子。罪一矣。地非不广，又北逐胡、貉，南定百越，以见秦之强。罪二矣。尊大臣，盛其爵位，以固其亲。罪三矣。立社稷，修宗庙，以明主之贤。罪四矣。更克画【克画：指尺度和衡器上刻下的标志。克，通“刻”。】，平斗斛度量，文章【文章：文字。】布之天下，以树秦之名。罪五矣。治驰道，兴游观，以见主之得意。罪六矣。缓刑罚，薄赋敛，以遂主得众之心，万民戴主，死而不忘。罪七矣。若斯之为臣者，罪足以死固久矣。上幸尽其能力，乃得至今，愿陛下察之！”书上，赵高使吏弃去不奏，曰：“囚安得上书！”
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赵高使其客十余辈诈为御史、谒者、侍中，更往覆讯斯。斯更以其实对，辄使人复榜之。后二世使人验斯，斯以为如前，终不敢更言，辞服【辞服：招供认罪。】。奏当上，二世喜曰：“微赵君，几为丞相所卖。”及二世所使案三川之守至，则项梁已击杀之。使者来，会丞相下吏，赵高皆妄为反辞。
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二世二年七月，具斯五刑，论【论：判处。】腰斩咸阳市。斯出狱，与其中子俱执，顾谓其中子曰：“吾欲与若复牵黄犬俱出上蔡东门逐狡兔，岂可得乎！”遂父子相哭，而夷三族。
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于是李斯在狱中上书说：“我担任丞相治理天下百姓已经三十多年了。想当初我来秦国的时候，秦国的领土还很狭小。先王在世的时候，秦国的土地不过方圆千里，士兵不过几十万。我竭尽绵薄之力，谨慎小心地执行各项法令政策，暗中派遣谋士，为他们提供金银珠宝，让他们游说诸侯，暗中加紧操练士兵，整顿政治教化，任用勇勐善战的人为官，尊重有功之臣，提高他们的爵位和俸禄，所以最终才胁迫韩国，削弱魏国，击败燕国、赵国，夷平齐国、楚国，最后吞并六国，活捉了他们的国王，以此来拥立秦王为天子。这就是我所犯下的第一条罪状。秦国的疆域并非不够广阔，又要向北驱逐胡人、貉人，向南平定百越，以此来显示秦国的强大。这是我所犯下的第二条罪状。尊重有功的大臣，提高他们的爵位，以此来巩固他们与秦王之间的亲密关系。这是我所犯下的第三条罪状。创建社稷，修建宗庙，以此来彰显君主的圣明贤德。这是我所犯下的第四条罪状。更改器物上纹饰的款式，统一度量衡和文字，将标准公布于天下，以此来树立秦朝的威名。这是我所犯下的第五条罪状。修筑驰道，兴建离宫别馆，以此来显示君主的志得意满。这是我所犯下的第六条罪状。放宽刑罚的标准，减少赋税，以此来满足君主赢得百姓拥戴的心愿，让万民都拥戴皇帝，一直到死都不会忘记皇帝的大恩大德。这是我所犯下的第七条罪状。像我这样做臣子的，所犯下的罪状早就足以处死了。皇上希望我能竭尽所能做事情，所以我才能够活到今天，恳请陛下明察这一切。”奏书呈上去之后，赵高命令狱吏将奏书丢到一边，不去上报，说：“一个囚犯怎么能上书！”
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赵高派他的十多个门客假扮成御史、谒者和侍中，轮流前去审问李斯。如果李斯改为以实回答，就命人再对他进行拷打。之后二世皇帝派人前去验证李斯的口供，李斯以为还和之前的几次一样，终于不敢更改自己的口供，在供词上伏法认罪。赵高将判决书上呈给皇帝，二世皇帝大喜，说：“如果没有赵先生，我差点就被丞相出卖了。”等二世皇帝派遣的使者来到三川调查李由的时候，项梁已经将李由杀死。使者返回咸阳的时候，李斯已经被狱吏看押，赵高就编造了一整套李由参与谋反的罪状。
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二世二年（前208年）七月，李斯被处以五刑，在咸阳的集市上腰斩。李斯出狱的时候，跟他的二儿子一起押往刑场，回过头来对二儿子说：“我想和你再一起牵着黄狗，从上蔡东门出去打猎，追捕狡兔，这些事情难道还可能办到吗？”于是父子二人相对而哭，李斯三族的人都被诛杀了。
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曾国藩：“李斯之功，只从狱中上书叙出，与萧何之功从鄂君语中叙出，同一机杼。李斯之罪，从赵高反复熟商立胡亥事叙出，与伍被说淮南，蒯通说韩信，同一机杼。”
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李斯已死，二世拜赵高为中丞相，事无大小辄决于高。高自知权重，乃献鹿，谓之马。二世问左右：“此乃鹿也？”左右皆曰“马也”。二世惊，自以为惑，乃召太卜，令卦之，太卜曰：“陛下春秋郊祀，奉宗庙鬼神，斋戒不明【斋戒不明：指在斋戒时不够虔诚。】，故至于此。可依盛德而明斋戒。”于是乃入上林斋戒。日游弋猎，有行人入上林中，二世自射杀之。赵高教其女婿咸阳令阎乐劾不知何人贼杀人移上林。高乃谏二世曰：“天子无故贼杀不辜人，此上帝之禁也，鬼神不享，天且降殃，当远避宫以禳【禳：通过祈祷消除灾祸。】之。”二世乃出居望夷之宫。
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留三日，赵高诈诏卫士，令士皆素服持兵内乡，入告二世曰：“山东群盗兵大至！”二世上观而见之，恐惧，高即因劫令自杀。引玺而佩之，左右百官莫从；上殿，殿欲坏者三。高自知天弗与，群臣弗许，乃召始皇弟，授之玺。
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子婴即位，患之，乃称疾不听事，与宦者韩谈及其子谋杀高。高上谒，请病【请病：询问病情。】，因召入，令韩谈刺杀之，夷其三族。
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子婴立三月，沛公兵从武关入，至咸阳，群臣百官皆畔，不适【适：通“敌”。这里指抵抗。】。子婴与妻子自系其颈以组【自系其颈以组：古代君主投降的礼节。组，丝带。】，降轵道旁。沛公因以属吏。项王至而斩之。遂以亡天下。
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李斯死后，二世提拔赵高为中丞相，朝中无论大事小情都交给赵高处理。赵高知道自己权力太重，就向皇帝献上一匹鹿，并将它称为马。二世问身边的侍从说：“这难道不是鹿吗？”侍从们都说：“这是马。”秦二世大惊，以为自己受到了迷惑，就将太卜召进宫来，叫他算上一卦。太卜说：“陛下每逢春秋两季都要到郊外去祭祀，供奉宗庙鬼神，斋戒的时候不够虔诚，因此才会到这种地步。可以按照圣明君主的样子虔诚地斋戒一次。”于是，二世就来到上林苑进行斋戒。整天都在上林苑中射猎游玩，有行人进入上林苑，二世亲手将他射死。赵高就让他的女婿咸阳令阎乐出面弹劾这件事，说是不知道谁将这个人杀死，然后将尸体搬到了上林苑。赵高劝谏二世皇帝说：“天子无缘无故杀死没有犯罪的人，这是上帝所不允许的，就连鬼神也不会享受您的献祭，上天就要降下灾祸了，应当远离皇宫以便躲避灾难。”于是二世搬离皇宫居住在望夷宫。
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钟惺：“李斯古今第一热中富贵人也，其学问功业佐秦兼天下者皆其取富贵之资，而其种种罪过，能使秦亡天下者，即其守富之道。究竟斯之富贵仅足以致族灭，盖其起念结想，尽于仓鼠一叹。”
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二世在望夷宫中居住了三天，赵高假借二世皇帝的诏令，让卫士们都穿上白色的衣服，带着兵器面向望夷宫的方向，自己进宫告诉二世皇帝说：“山东各路强盗已经大举进攻到这里了！”二世立即登上楼台观看，看到很多人手中拿着兵器朝向宫内，很害怕，赵高趁机逼迫二世自杀。然后取过二世的玉玺佩戴在自己身上，身边的文武百官没有一个人跟随他；他登上大殿的时候，大殿几次差点坍塌。赵高知道这是上天不给予自己皇帝之位，而且群臣也不会答应，就叫来了秦始皇的弟弟，将玉玺交给了他。
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子婴即位称帝以后，担心赵高再次作乱，就假装生病而不上朝处理政务，并且与宦官韩谈以及他的儿子密谋怎样杀死赵高。赵高前来拜见，询问皇帝病情，子婴趁机将他召进皇宫，命令韩谈杀死了他，诛灭了赵高的三族。
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子婴在位三个月，沛公刘邦的军队就从武关攻打进来，到达咸阳，文武百官都一起发动起义背叛秦朝，不抵抗沛公。子婴和妻子儿女用丝带系住自己的脖子，一起到轵道亭旁去向沛公投降。刘邦将子婴及他的妻子儿女交给部下官吏看押。项羽抵达咸阳以后将他们杀死。秦朝就这样丧失了天下。
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太史公曰：李斯以闾阎历诸侯，入事秦，因以瑕衅xìn，以辅始皇，卒成帝业，斯为三公，可谓尊用矣。斯知六艺之归，不务明政以补主上之缺，持爵禄之重，阿顺苟合，严威酷刑，听高邪说，废适立庶。诸侯已畔，斯乃欲谏争，不亦末乎！人皆以斯极忠而被五刑死，察其本，乃与俗议之异。不然，斯之功且与周、召列矣。
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太史公说：李斯作为一个普通的平民百姓，能够游走于诸侯之间，后来入关奉事秦国，趁机抓住机会，辅佐秦始皇，最终成就帝业，李斯位居三公之列，可以说是很受尊敬重用了。李斯通晓儒家六艺的宗旨，却不致力于修明政治来帮助皇帝弥补过失，而是依仗自己显贵的地位，阿谀奉承，曲意附合，推行严厉的刑罚和法律，听信赵高的奸计邪说，废掉长子扶苏而改立庶子胡亥为太子。等到各地诸侯纷纷起来叛乱，李斯这才想要直言劝谏，这不是太晚了吗！人们都认为李斯竭尽忠诚，最后反而受五刑而死，但我仔细考察事情的真实面目，就与世俗有了不同的看法。不是这样的话，李斯的功绩可以和周公、召公并列了。
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