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1498年，在葡萄牙国王曼努埃尔一世的支持下，达·伽马的船队抵达了印度土邦卡利卡特，他提出在葡萄牙和印度之间建立一条直接的香料贸易通道。曼努埃尔一世由此自称为“埃塞俄比亚、阿拉伯、波斯和印度的航海、远征与商业之王”以及“香料贸易之王”。
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16世纪早期，葡萄牙的主要优势就是他们强大的海军装备和技术。当然，这些都要依靠配备加农炮的远程轮船等武器装备和强势侵略性的突袭战术。虽然葡萄牙人一般不会在意如何对他们入侵的地区使用纷繁复杂的政治和外交策略，但是他们懂得分而治之。古吉拉特邦反对欧洲入侵者的势力暂时联合起来组成了“所有穆斯林的联盟”（League of all the Muslims）。但这个联合舰队组织松散，结果在1509年坎贝湾海域的第乌海战中被一举击溃。无奈之下，古吉拉特邦苏丹国的统治者只能与入侵者在第乌达成妥协。穆斯林和印度教徒控制下的其他港口也都妥协了，并被迫同意葡萄牙人征收通行税、港口关税和以护航或不受葡萄牙舰队干涉为名的保护费。如果拒绝合作，就意味着默许葡萄牙船队入侵港口、劫掠商人。科钦联合葡萄牙攻打葡萄牙的北方敌人卡利卡特，并于1513年战胜卡利卡特。与其受害者相比，葡萄牙人的优势在于一致和连贯的政治目标，以及印度公司背后王室的支持。
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葡萄牙人在印度西海岸成功建立了几个主要商业聚点，但他们却无法征服位于东海岸的戈尔康达（Goloconda）和卡纳蒂克（Carnatic）的穆斯林商人势力。他们也无法侵占默苏利珀德姆（Masulipatnam）水手控制下的东南亚贸易，该地区成为莫卧儿帝国德干地区的主要港口。16世纪中期，莫卧儿帝国出现于印度。帝国的主要建立者是莫卧儿王朝第一位君主巴布尔（Babur）的孙子阿克巴（Akbar）。阿克巴本人并不是印度人，但是他与拉杰普特（Rajput）王宫的联姻政策塑造了一个与印度穆斯林和印度教教徒的文化十分相近的王朝。在阿克巴（Akbar）子孙后代的维护下，莫卧儿王朝稳步成长。到17世纪末，莫卧儿王朝直接或间接地统治了印度的大部分地区。尽管如此，位于印度南部到中部的马拉塔帝国（Hindu Maratha Confederacy）的崛起导致了莫卧儿王朝的瓦解，这也促使印度南部、东部沿海以及恒河流域半独立国家的兴起。此后，欧洲的侵略者也不断削弱莫卧儿帝国的势力。
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印度诸邦和联邦属地（Estado da Índia）的早期目标就是继续扩充领土，要越过印度次大陆直抵香料群岛和其他传说中的东部富庶岛屿。1508年首支葡萄牙舰队来到马六甲，1511年残酷的阿方索·德·阿尔布克尔克（Afonso de Albuquerque）率领葡萄牙皇家海军占领了马六甲，这个印度洋地区香料贸易网中的重要港口。马六甲的穆斯林首领被迫流亡，并在马来半岛南端建立了柔佛苏丹（Johore）王朝，这成为马六甲的政治和商业重镇。
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葡萄牙商业据点
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1560年，葡萄牙殖民者侵占了位于印度西海岸的果阿——达曼——第乌岛，将其作为殖民和商业据点。直到17、18世纪，葡萄牙殖民者一直控制着这些地区。
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与近邻西班牙在帝国事业和商业上的竞争，为葡萄牙平添了探索东南亚可能性的一定程度的紧迫感。生产香料的岛屿特尔纳特（Ternate）和蒂多雷（Tidore）卷入了一场战争，在伊比利亚冲突的重压下，当地人已无暇顾及其内部争端。1529年西班牙退出，至此葡萄牙完全掌控这一地区，那是西班牙曾肆无忌惮实施压迫并激起愤恨的地方。在接下来的50年时间里，蒂多雷的作用仅限于一个贮藏和输送马鲁古（Moluccan）群岛丁香和肉豆蔻的牢固仓库。葡萄牙对蒂多雷、安汶岛（Amboina）和班达群岛（Banda Islands）的占领得到了当地穆斯林首领的默许。但是在1575年，同样是这些穆斯林统治者把愈发不受欢迎的葡萄牙人驱逐出了特尔纳特。
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值得一提的是，受葡萄牙经济影响最大的还是远东地区。中国政府的确考虑过将葡萄牙人驱逐出马六甲，因为他们认为马六甲地区属于中国的势力范围。1516年，首位葡萄牙人来到珠江口，就此开启了他们在中国南方既盈利又和平的商业探险。葡萄牙人企图建立防御工事并实施海上贸易垄断，但这遭到了中国海军势力和政府官员的坚决反对，并促使官方于1521年禁止中国商人与葡萄牙贸易。然而，两个国家中唯利是图的商人经常违反这一规定，他们在小港口或者远离政府监督机构的小岛上进行交易活动。16世纪中叶，中国政府对国内商人的海外贸易态度发生了转变。自1567年开始，中国政府允许两国间少量的商业往来。在中国禁海政策的压力下，人们想在公海造船并非易事，因此外国海员就占据了优势。此后，葡萄牙人通过其于1557年建立的澳门小岛重新开展与中国的直接贸易，澳门就坐落在珠江口。他们从马六甲进口象牙、檀木和秘鲁白银，出口丝绸、制陶术、中国铜、汞和樟脑。中国是15世纪才引进银币的，来自日本的白银得到了来自新大陆的西班牙银块的补给。1571年以来，西班牙人都是通过马尼拉与中国进行贸易。他们给中国带来墨西哥和秘鲁白银，从中国带走丝绸、香料和陶瓷。
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在1542至1543年间，葡萄牙人发现了去往日本的路线，其实他们原本的目的地是中国，但是台风把他们的船队吹向了日本。到了日本后，他们发现日本人很随和。于是，他们开辟了从澳门到长崎的新航线，这条航线令装满中国商品的葡萄牙船队获利丰厚。1641年荷兰夺取了马六甲，此后澳门商人就将他们的商业目标转向了菲律宾群岛，澳门商人将丝绸卖给西班牙人，然后西班牙商人再将这些丝绸出口到墨西哥的阿卡普尔科（Acapulco）。
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虽然葡萄牙人对财富和大宗贸易怀着无限的渴望，但一些商人的商业追求中也掺杂了宗教热忱，所以他们并非单纯的帝国主义者。对于一些人来说，主导印度洋地区贸易的渴望，是与反对穆斯林的情感和对抗其他基督徒的行为相互交织的。阿尔布克尔克（Albuquerque）和佩德罗·阿尔瓦雷斯·卡布拉尔（Pedro Álvares Cabral）就是典型的好战的帝国主义者，他们希望建立广阔的葡萄牙海上帝国，从而实现在中央政权控制下垄断海上贸易的梦想。然而，也有敢于反对暴虐的帝国主义行径的葡萄牙商人，他们希望启用完善的法律制度使葡萄牙人与非基督徒进行平等贸易，而非通过使用武力来征服和控制对手的贸易网。
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《南蛮屏风》与日本的葡萄牙商人
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这幅南蛮渡来图取自日本安土桃山时代的画作《南蛮屏风》，描绘了16世纪末至17世纪初，葡萄牙商人前往日本进行贸易的生动场景。
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《坎迪诺世界地图》
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这幅世界地图展示了葡萄牙自地理大发现以来认识的东西方世界，图中精确描绘了印度洋的非洲海岸，印度半岛的轮廓也首次被描绘出来。遍布非洲、美洲、印度半岛的红框蓝心旗帜代表着葡萄牙的势力范围。纵贯大西洋和南美洲的一条较粗的蓝线，则是葡萄牙与西班牙划分东西方世界的“教皇子午线”。
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近代以来有学者提出，尽管葡萄牙人为达目的无所不用其极，但是他们并没有完全破坏印度洋地区的贸易活力。葡萄牙人的确成为海上贸易中的佼佼者，但与其完全控制这片海域的目标还是相距甚远。后来在当地势力的反抗、竞争以及强大欧洲竞争者带来的压力下，葡萄牙势力在印度洋地区渐渐消失了。最终，葡萄牙人以合伙人的身份参与了印度洋的海上贸易活动，虽然相当暴力且意想不到。
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葡萄牙王室垄断东方贸易的美梦终结了，之后他们不得不允许私营贸易的发展。这一政策的实行不仅减少了葡萄牙王室在东方的贸易收入，而且还刺激了大量欧洲竞争者涌入该地区。随着实力的增强，这些竞争者与葡萄牙商人的关系由合作走向竞争乃至冲突。
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为了增加贸易量，葡萄牙人将一些技术经验分享给中国和日本海员，这对中国人和日本人来讲是很有益处的。从长远角度来看，葡萄牙人缺乏击败对手的人力和经济资源。不仅美洲和非洲的发展消解了他们的实力，而且欧洲和非欧洲的竞争对手也组成联盟对抗葡萄牙人。例如，欧洲商船经常造访苏门答腊岛北部亚齐（Achin）的胡椒生产区，此地位于有利的海湾地带，是香料和黄金贸易的中心位置，法国、荷兰和英国军队几经尝试，都没能占领这一地区。亚齐的海上贸易者通常都会载着货物直接来到红海港口，避免遇到更靠北的和波斯湾航线上巡航的葡萄牙船只。1641年，胡椒产区的人们协助马六甲人将葡萄牙人驱逐出境。奥斯曼帝国在土耳其和近东地区的崛起及萨法维帝国（1501——1736）在波斯的崛起，与葡萄牙人对印度洋地区产生兴趣几乎同时发生。这不仅仅是巧合。这两股强大的穆斯林势力控制了波斯湾和红海的内陆重要地区，此外他们还限制了葡萄牙人和其他欧洲人的活动范围，并主导了这些地区的贸易网。1622年，阿拔斯一世（1571——1629）和他的英国盟友的舰队将葡萄牙人驱逐出霍尔木兹地区。1698年，葡萄牙人最终被阿曼伊玛目的海军势力驱逐出蒙巴萨岛。
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荷兰和英国东印度公司
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起初，英国、法国和荷兰是通过加的斯（Cadiz）和里斯本繁荣的大西洋港口获取非洲、亚洲和美洲货物的。16世纪，欧洲宗教改革和反宗教改革引起的宗教和政治斗争所导致的后果是，欧洲人无法进入这些港口也无法获取盈利的货物。在跨海贸易遭遇排斥的情况下，他们铤而走险成为海盗或者从事相关活动（国家支持海盗活动），他们还试图建立与印度洋和美洲地区的直接贸易联系。像弗朗西斯·德雷克（Francis Drake）和沃尔特·雷利（Walter Raleigh）这样的海员，他们为商人的私营公司开启探险活动。为了购买和装配去往美洲和东方进行袭击和贸易活动的船只，这些商人投入大量资源。随着这些海上冒险活动的开展，东西方文化交流的性质发生了转变。欧洲商船和战舰在东方海域的结合让人望而生畏。
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为了到东印度寻找商业机会，荷兰共和国于1602年建立联合东印度公司，后简称荷兰东印度公司。有趣的是，这在一定程度上得益于他们与西班牙君主国长期的争斗，因为这使荷兰建立了一支实力雄厚的商人舰队。17世纪初，尼德兰是法国、西班牙和葡萄牙的重要商业伙伴，尼德兰为这些地区提供食物、衣服、原材料和包括武器在内的大量制造业产品。荷兰人是公海海域的优秀海员，这得益于他们习惯操纵大吨位的货船，在波罗的海、北海和大西洋海域内运载包括酒、衣服、木材和食盐等在内的货物。1600年，英国在伦敦建立了东印度公司。与荷兰东印度公司相比，它的资源和船只数量都相对较少，但是同荷兰东印度公司一样，它也利用竞拍机制来增加利润，并将贸易货物种类从香料扩充至丝织品和茶叶。英国东印度公司的船舶速度更快，这为他们争取了更多的贸易时间。不仅如此，英国船只在装备上也更胜荷兰一筹。
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