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1700239943 生命密码:你的第一本基因科普书 [:1700236032]
1700239944 生命密码:你的第一本基因科普书 基因测序仪:生命密码“翻译机”
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1700239946 《圣经》中记载道,神用6天创造出了宇宙万物。第6日,耶和华神用地上的尘土造人,将生气吹在他鼻孔里,他就成了有灵的活人,名叫亚当。
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1700239948 然而,只有单纯性别的人类是无法繁衍后代的,上帝便拿掉男人的一根肋骨,创造了女人夏娃,使人类有了两性,才有了繁衍的可能。这是西方上帝造人的过程。
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1700239950 同样,在中国上古神话传说的其中一个版本里,也有创世女神女娲。相传,她以泥土仿照自己抟土造人,创造并构建了人类社会,又替人类立下了婚姻制度,因此被后人奉为“神媒”。
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1700239952 从神话到现实,人类从未停止对生命起源之谜的探索。关于生命的终极追问是:我们到底从何而来?这也是科学家们最想破解的难题。
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1700239954 1871年,达尔文在《物种起源》中首次提出“生物演化论”,世界上现存的数百万个物种,是从大约30多亿年前的原始生命开始不断演化的结果。之后,在其另一部伟大著作《人类的由来及性选择》中,达尔文又提出“人猿共祖”的观点。科学家根据基因序列推算出,人类与现存的最近亲缘物种黑猩猩大约分化于500万年前。
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1700239956 地球上现存70多亿人最近的共同祖先,可以追溯到大约30万年前。中国民间流传着“同姓的人500年前是一家”的说法。的确,我们彼此之间都有不可思议的相似之处。若把我们自己的基因与其他任何人的基因相比较,平均来说,都有99.5%或更高的相似度。
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1700239958 当然,正如我们看到的,除了高度相似的基因以外,人与人之间也会存在一些与生俱来的差别,比如皮肤和眼睛的颜色,这些都是由基因控制的。司法人员正是利用这一点进行断案。他们可以根据毛发、血液等痕迹,通过基因检测技术来确认犯罪嫌疑人的身份。
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1700239960 我们之所以能够推算人与黑猩猩的分化时间,司法人员之所以能够鉴别犯罪嫌疑人的身份,实际上都是靠检测一段长长的生物大分子——DNA来实现的。DNA的基本组成单元含四种核苷酸,分别用A、T、C、G四个字母表示,基因信息的关键就在于DNA序列中A、T、C、G的完整排列顺序。
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1700239962 自20世纪70年代以来,基因测序技术已经成为打开基因宝藏的金钥匙,帮助我们揭开了无数令人惊叹的生命奥秘。
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1700239964 打开生命宝藏的金钥匙
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1700239966 1971年,吴瑞将引物延伸(primer extension)用于DNA测序,启发了后人的测序研究,成为Sanger测序法的重要一步,而引物延伸也被用于其他两项诺贝尔奖工作,即凯利·穆利斯的PCR(聚合酶链式反应)和迈克尔·史密斯的定点突变。
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1700239968 1975年,桑格和考尔森发明了基于合成的加减测序法。桑格使用该法在1977年测定了第一个基因组,它是由5375个核苷酸组成的一种病毒——φX174噬菌体。1977年2月,阿兰·迈克塞姆与沃尔特·吉尔伯特发表了基于化学降解的测序法(chemical degradation method),这是第一个被广泛采用的测序技术,可以认为是第一代DNA测序法。
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1700239970 同年12月,桑格发表了后人尊称为Sanger测序法的链终止测序法(dideoxy chain-termination method)。Sanger测序法依赖于一类具有特殊本领的双脱氧核苷酸,它们能够伪装成普通核苷酸并阻断正在复制过程中的DNA链的进一步延伸。而后,通过读取该末端位置核苷酸的荧光信号,就可以读取模板DNA上相对应位置的核苷酸序列,即每添加一个碱基,反应就被终止,同时进行检测,从而获得每次所添加的与模板链互补碱基的具体信息。Sanger测序法最长能读取1000个核苷酸的DNA序列。与前一种方法相比,它用时更短,完成一次测序只需几十分钟。经过不断改良,Sanger测序法的错误率低至十万分之一。由此,人类获得了窥探生命遗传变异本质的能力。
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1700239972 通过改良标记方法、电泳技术、自动化等重要技术环节,Sanger测序法得到了普遍应用,帮助人类开启了基因组学时代。利用Sanger测序法,人们完成了人、小鼠、水稻、大豆等多个物种的全基因组测序。2001年,在历时13年,耗资38亿美元,经由6个国家(美、英、法、德、日、中)的数百位科学家和技术人员的努力,第一个人类基因组草图最终完成,并得以正式发表。
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1700239974 尽管经过了各种改良,第一代测序技术还是存在通量低、成本高的问题,技术特点决定了其应用范围。与此同时,来自微流控技术和光电微制造等领域的进展激励着人们探索下一代测序技术(Next Generation Sequencing,简称NGS,也称二代测序技术)。
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1700239976 率先出现并实现商用的NGS测序技术克服了通量低和成本高的缺点。而且,BGISEQ-500等二代测序仪采用DNA纳米球技术,以生成大量的模板DNA,也在一定程度上克服了扩增偏倚现象[1] 。NGS测序可以一次性测序几十万到上亿条DNA分子,大大提升了测序实验通量,同时有效降低了测序成本。不过,其单次检测的DNA长度偏低,介于150到250个碱基(已经退市的罗氏454技术可以检测到几百个碱基)。
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1700239978 2011年,完成一个人的全基因组测序只需要一周左右的时间,成本已经降到1万美元。2016年,拥有自主知识产权的国产测序仪BGISEQ-500平台创造了600美元个人全基因组测序的低成本新纪录。预计到2020年,用不超过300美元的成本,就能在24小时内完成个人全基因组样本制备、测序和数据分析全过程。二代测序以其技术的便捷和成本的低廉几乎彻底改变了整个生命科学前沿研究和应用的模式,并带动了配套及相关技术的发展和产业应用。
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1700239980 在NGS蓬勃发展的同时,第三代测序技术也悄然出现,并快速发展。三代测序技术的特点是检测灵敏,单个DNA分子就能够进行信号检测,而无须模板DNA的大量拷贝来形成模板簇同步信号,从而避免了PCR过程中的扩增偏倚。Oxford Nanopore Technologies纳米孔单分子测序技术(single-molecule seguencing)和PacBio的零模波导孔(Zero-Mode Waveguides,ZMW)单分子实时测序技术成为三代测序技术的两大代表。目前,PacBio的Sequel测序仪读长平均可达12Kbp(千碱基对)以上,而Nanopore的GridION测序仪读长平均可达25Kbp以上。甚至,有报道宣称这类测序仪最高读长可以高达上百万个碱基,这给人类发现长片段DNA造成的遗传变异疾病提供了可能,为从头构建全新参考基因组提供了强有力的工具。
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1700239982 总之,人类永远不会满足于现状。作为一个新兴且快速发展的领域,以测序技术为代表的生物样品数字化技术和其应用,必将保持高速发展的态势,为人类理解生命科学奥妙,提高生活质量,保护生物多样性等提供更快、更好、更便宜的工具。
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1700239984 万物皆有灵
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1700239986 生命中的四张牌“A”“T”“C”“G”,让所有生物“同”并“相联”。你可能不知道,人类与小草、苍蝇、鱼、老鼠、猴子、猩猩的基因组竟有如此多的共同之处。人与人之间,无论民族、种族,差别都不会超过千分之五。人类与世间万物始自一个本源,万物生长,灵动不拘。
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1700239988 在第36届J. P. 摩根健康大会上,华大基因发布了“生命周期表计划”,旨在通过基因测序对物种进行数据挖掘,发现隐藏在数据背后的生命规律,最终实现“数字化动植物,数字化地球”的目标。通过推动生命物种的基因组分析、解读和知识传播,能够使该物种得到人类更多的了解,也必将有利于保护濒危动植物,维持生态平衡,维护物种多样性。
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1700239990 据统计,截至2018年8月,全球一共发表了500多篇描述高等动植物基因组的论文,涉及176个物种。华大基因已发表150篇相关论文,涉及227个物种。在生命周期表第一期哺乳动物补全计划中,目前全球已发表79篇基因相关论文,华大基因参与了31篇论文工作,特别是对26篇论文有重要贡献,即华大基因是第一作者(含并列第一作者)单位或通讯(含并列通讯)作者单位。以生命周期表第一期计划为契机,华大基因将继续引导对157科5000多种哺乳动物进行基因组众筹解密,而且会把所有解密后的数据存储在深圳国家基因库并对公众免费开放。更有纪念意义的是,生命周期表中每个物种的数据库,都可以由贡献者来命名。
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1700239992 生命周期表已经有了第一个解码成功的物种——山魈。它的完成,不仅标志着山魈生命密码解锁的开始,也掀开了对物种测序、科普、保护的新篇章。
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