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适者降临：自然如何创新 [:1700254202]
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适者降临：自然如何创新 一 直以来，牛奶都被当作一个正面的意象。麦克白夫人的丈夫在犯下弑君罪行前，因为心中尚存“纯良人性的乳香”而犹豫不决，《出埃及记》的第3章向希伯来人承诺了“遍地流淌着牛奶和蜂蜜的理想地”，直到今天，我们还用“如母乳般纯良”来形容无害的事物。然而，对于这个世界上超过半数的人来说，一杯牛奶并不意味着健康的生活，而是如假包换的毒药。牛奶对他们来说意味着胀气、放屁和腹泻，这是因为他们体内缺乏消化牛奶中特有的乳糖的消化酶。没有这种酶，人体就无法降解乳糖，而人体内的微生物很乐意清理原封未动的乳糖，正是它们的代谢产物引发了人体的不适反应。
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乳糖不耐的人曾经也能够消化母亲的乳汁。在幼年时，他们体内的乳糖酶基因是激活的。用专业的术语来说，这些基因是表达的（expressed），基因表达的意思是：编码乳糖酶的DNA指令被转录为RNA，RNA继而被翻译为相应的蛋白质，也就是酶。乳糖不耐就是源于成年人体内的乳糖酶基因被永久关闭，不再表达。这种可以激活或者关闭的基因，我们称之为“可诱导基因”（regulated genes）。
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对于多数人来说，成年后体内的乳糖基因关闭才是常态。如果你有幸能够耐受乳糖，那么说明你在乳糖酶基因控制区存在一个突变，这个紧邻酶基因的突变使得你的乳糖酶基因在成年后仍然可以持续表达。由于这种耐受乳糖的突变最早广泛流行于从事畜牧业的人口中，所以没准你的某个遥远的祖先就是一位爱喝牛奶的奶农，悠闲地生活在东非或者斯堪的纳维亚。乳糖耐受能力如野火燎原，只是眨眼之间——人类发展畜牧业的历史只有大约区区8 000年，在某些人口中的突变率就从0%蹿到了90%。乳糖耐受是近世代自然选择在人类基因组中留下的最深刻的烙印之一。
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说来可能没人相信，但是乳糖诱导的消化不良与自然进化有着密切的关联。两者的联系在于调节，类似于乳糖酶基因开关的分子调节。除了引起肠胃不适，基因调节还与数不清的生物形态有关，如水母波动起伏的“伞”，鲨鱼犹如水雷般致命的身形，玫瑰窈窕纤细的茎秆，红杉树巨大粗壮的树干，毒蛇吓人的条形躯干，野兔疾步如飞的四肢，还有鸟儿用以翱翔的双翅。从细胞中第一个平衡细胞的生长开始，基因调节就从细胞依旧利用RNA作为基因组的远古时代出现了。30亿年之后，地球上每一种生物形体的发育和塑造中都有基因调节的参与。如果我们不能理解新的基因调节如何出现，也就无法完全理解新性状的进化如何完成。
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虽然无论生物多复杂，它们的形态和功能都受到基因调节的控制，但是对其的研究最容易在简单的单细胞生物中开展，比如细菌。两名法国遗传学家，弗朗索瓦·雅各布（Francois Jacob）和雅克·莫诺（Jacques Monod）正是借此获得了诺贝尔奖。他们的工作开始于20世纪50年代，当时DNA双螺旋模型刚面世不久。他们主要阐明了原始的细菌，比如大肠杆菌，如何通过调节基因的表达使自身获得代谢乳糖的能力。
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基因表达始于一种复制分子，我们在第4章埃里克·海登的实验中简单介绍过类似的连接酶。这种复制分子是一种聚合酶，能够催化合成聚合物，也就是由许多更小的单位构成的长链分子。在基因转录为RNA的过程中，这些基本的单位分子就是4种不同的核苷酸。当RNA聚合酶要转录一个基因时，它会首先黏附到目标基因的DNA上，并沿着DNA序列一个碱基一个碱基地滑动，同时合成一条RNA链，它的碱基对序列和目标基因的完全对应。细菌正是通过这种方式合成了它们的乳糖酶变体，我们称之为β-半乳糖甘酶（beta-galactosidase，这个酶的名字非常拗口，所以通常会缩写为betagal）。它会把乳糖分解为结构相对简单的葡萄糖和半乳糖，而后其他酶再利用这两种糖摄取所需的能量和碳原子。
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细菌以一种称为转录调节因子（transcriptional regulator）的分子控制β-半乳糖甘酶基因的转录。通常情况下，调节因子的作用只有一个：它占据着某个基因相邻的一小段DNA。细胞内的液态环境中漂浮游荡着无数这样的调控分子，一旦它们遇上特定的DNA序列，即一段DNA“指令”，就会与之结合。不同的调节因子识别的序列也不同，β-半乳糖甘酶的调节因子识别的序列为G-A-A-T-T-G-T-G-A-G-C。
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与酶一样，让这种识别成为可能的同样是依靠蛋白质分子的空间折叠。调节因子与相应的DNA需要在形态上互补，就像能够互相拼接的乐高积木。这个比喻很形象，但是并不太贴切，因为性状并不是互补的关键。确切地说，相互靠近的两个分子必须发生相应的形变，否则就无法发生互补。另外，乐高积木只有10多种不同的形状，而分子的形状则丰富得多，蛋白质有数万种不同的结构，而DNA的结构数量则更在这个之上，几乎和人类语言中所有的词汇数量相当。
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除此之外，与乐高积木不同，许多分子的形状改变是自发的，不仅像酶一样发生在平时的分子震动中，同时也发生在分子间相互结合的时候。这种形变就像你用正确的钥匙开锁：只有在正确的钥匙插入的时候锁芯才会转动，门才会打开，只不过在分子中，是热能而不是钥匙在转动“锁芯”。
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像乐高积木一样的调节因子在以一种最简单的方式调整β-半乳糖甘酶的合成：它识别的关键词恰好在多聚酶转录的起始位置，调节因子与之结合抑制了多聚酶的作用（如图5-1的上半部分所示）。当环境中没有乳糖分子存在时，调节因子（R）与“关键词”结合并阻止多聚酶（P）读取基因序列，于是基因就处于关闭状态。
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图5-1 基因调节
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为了能够利用乳糖，当环境中出现乳糖时，细菌必须找到去除转录障碍物的方法。如果说调节因子不仅能够与特定序列的DNA结合，还能与其他分子结合，就像一块乐高积木可以与其他许多积木拼接，那么细菌利用乳糖的能力就更好理解了。所谓的其他分子，正是乳糖。当作为钥匙的乳糖插入到作为锁的调节因子里后，后者的分子形状就会发生改变（如图5-1中的菱形）。产生形变的调节因子从DNA上脱落，这时多聚酶就能自由地进行转录，一个接一个碱基将其转录为RNA，然后再经过细胞翻译，量产出β-半乳糖甘酶。总而言之，只要周围的环境中还有乳糖，β-半乳糖甘酶基因就可以被激活，继而被合成，否则由于转录受到阻碍，乳糖酶基因将再次关闭。
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β-半乳糖甘酶是一种了不起的酶，但“天下没有免费的午餐”。一个表达β-半乳糖甘酶的细菌体内可不会只有几个β-半乳糖甘酶蛋白质，而往往会有3 000多个β-半乳糖甘酶分子，合成它们中的每一个都需要超过1 000个氨基酸分子，合成的原料和能量都需要细胞提供。按照常识，细胞应当对β-半乳糖甘酶的合成进行调节以避免浪费原料，不过我们不能仅凭直觉揣测大自然的想法，不然生物学家们可就都要失业了。由于同一时间内有细胞在同时合成数百万个不同的分子，所以持续合成β-半乳糖甘酶的消耗很可能微不足道。此外，让基因长期处于激活状态还有一个好处，那就是当环境中突然出现乳糖时，细菌能够在代谢上抢得先机。
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2005年，以色列魏茨曼研究所（Weizmann Institute）的埃雷兹·德克尔（Erez Dekel）和尤里·阿龙（Uri Alon）希望能够弄清表达β-半乳糖甘酶的确切消耗。他们欺骗细胞，让它们以为周围的环境中有乳糖，实际上却并没有。即便如此，细胞依旧激活了β-半乳糖甘酶基因，如果这种浪费足够显著，它将会在细胞的分裂速度中有所体现。事实上也的确如此，它们的分裂速度降低了数个百分点。打个比方，这就像资金周转不畅的开发商在房屋施工的时候，非要修一个他并不需要的游泳池，游泳池占用了他的资金和物料，最后只能牺牲室内的装潢。相比之下，另一个更优秀的建筑商会尽快完工，卖掉房子之后再建新的房子，而此时上面说到的那个开发商还在为游泳池里铺什么样的瓷砖而头疼。
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仅仅几个百分点的工程拖欠似乎算不上什么大事，对于大肠杆菌20分钟左右产生一代的分裂速度而言，一分钟的差距好像不足为奇。但是这一分钟的延迟从长远来看却是致命的。如果一个菌群中有50%的细菌存在这一分钟的缺陷，80天之后，存在缺陷的细菌数量将不足1%，而300天之后，这个比例会降到百万分之一以下。它们很快就会不可避免地被繁殖相对较快的同类排斥殆尽。自然选择向来雷厉风行，不讲人情。
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如果调节能够避免不必要的浪费，那么它应当无处不在。事实上也的确如此。想象一下，一个包含数百种生化反应的代谢，如同数百条互相连通的管道，而乳糖代谢只是其中之一。营养物质流入管道，而流出的则是生物质。每一条管道都有一个专属的水泵，作为水泵的酶分子会推动原料分子通过管道，细胞能够根据自己的需要调节每一个水泵的工作。如果细菌在土壤里发现了新的食物，比如一个掉落的苹果或一具腐烂的尸体，它们就会打开对应水管里的水泵。一旦营养物质消耗殆尽，水泵就会被关闭。此外，如果环境中某些营养物质的供应增加或减少，细菌还能够将水泵的速度调节到恰当的大小。
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β-半乳糖甘酶的基因表达能够被调节因子抑制，而其他基因的调节方式则正好相反：这些基因平时也处于关闭状态，只有在需要的时候才会被激活，即它们的调节因子帮助基因在需要的时候进行转录，而在不需要的时候抑制多聚酶结合。虽然转录水平的调节是所有调节中最重要的，但它并不是唯一的调节方式。细胞还能够调节RNA翻译成蛋白质的速度、蛋白质的活性、蛋白质的寿命等。调节方式的多样性大概最能够用来说明调节本身的重要性：生命会在10多种不同的水平上进行调节。
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