1700267214
生命：进化生物学、遗传学、人类学和环境科学的黎明 15 EAT ME BEFORE I EAT YOU: A NEW FOE FOR BAD BUGS 在我吃了你之前吃了我
1700267215
1700267216
Kary Mullis凯利·穆利斯1993年诺贝尔化学奖得主，曾创造出聚合酶链反应。
1700267217
1700267218
我们将生产出抗生素型的药物。从它们不会杀死细菌的意义来说，它们不是真正的抗生素。它们只是渴求你的免疫系统去消灭自己，它们会说： “吃了我！”
1700267219
1700267220
——《在我吃了你之前吃了我》
1700267221
1700267222
凯利·穆利斯：我们正在研究一种操纵现存免疫系统的方式，这样它就能去抵抗尚未对其有免疫力的病毒。多年以来，我们一直在利用抗生素控制细菌，但是细菌也一直在进化。我们从未擅长控制病毒，除非我们提前通过接种疫苗来做足准备。不管是用抗生素还是接种疫苗，这两种治疗方法都是得在你感染了病毒以后我们才能采取的措施，才能够起作用。这听起来太理想，而不像是真的。抗生素就这样被称为“奇迹之药”。
1700267223
1700267224
为了便于大家理解我们正在做的事情，我来解释一下免疫系统是怎样工作的。大多数人都知道我们拥有免疫系统，但不知道它是怎样在分子和细胞层面运作的。免疫系统是由很多种不同的细胞所组成的集合体，每一种都有其自身的目的。和你大脑里的免疫细胞一样多，它们大多分布于你身体里各个特殊区域。免疫系统下面是由很多饥饿的细胞组成的集合，它们会按照整个系统的指令去摧毁和吞噬一些被系统视作“异类”的东西。这个系统的其他部分承担的职能，是防止那些饥饿细胞去吞噬你身体里任何其他正常运作的细胞。免疫系统中的新细胞永远在诞生，它们诞生后立马就要接受测试，检验它们是否有能力去创造抗体，并把它们自身附着到那些“异类”上面。由此说来，抗体才是分子创造者。
1700267225
1700267226
糟糕的是，如果它们创造出的抗体附着到“同类”上面，那么免疫细胞就会被杀死并被吞噬。我们并没多少免疫细胞可以去浪费。免疫细胞一直在进行着这种聪明的选择过程。就在一个免疫细胞诞生之后，它的DNA里一个特别的部分就会立刻游离出来。这种游离主要是由一种酶完成的，这种酶是从一种反转录病毒中挑选出来的，这种反转录病毒的生命形态是在6 000万到8 000万年前就出现过的，它也许有点黏糊糊的，还可能有牙齿，在漫长的进化过程中，它做梦都想变成我们身体中的一部分，进入我们胚质的基因组里。通过这种方式，我们有一半基因组就利用了从各种病毒里挑选出来的基因。这很令人震惊，也有点耸人听闻。DNA游离的一个结果就是，每一个新的免疫细胞在遗传上，都是在一个区域里独特加密的，从而生产出一种特殊的蛋白质结构，这种结构前所未有，也有希望能与当时还未知的一些结构结合起来。
1700267227
1700267228
如果它创造出一种蛋白质，可以与你身体里目前任何东西相结合，那么，这所谓的“任何东西”最有可能就是“你”自己，所以为了防止这种情况发生，这个细胞就被杀死了。但如果这一蛋白质是指现在所谓的“B细胞受体”，它不能与现在周围的所有东西紧密结合，那么这个细胞就会被允许存活下来。那些新生的免疫细胞在你的体内保护着你，观察着各种组织，确保你体内没有什么有危害性的蛋白质。
1700267229
1700267230
这之后，它就放任不管了，或者在一个淋巴结那里聚集。如果一些陌生的东西出现在你体内，而且与一些东西结合，但免疫细胞还不采取行动的话，一个合理的假设就是，那些东西不是“你”。如果那些陌生的东西的数量在增长，这可能会是一个威胁，免疫细胞就会觉察到，从而马上会出现免疫反应。当一个细胞能够创造出一个类似B细胞受体的抗体时，除非抗体能够被定量排泄出去，否则系统就会开始指导这个细胞尽可能快地分裂自身，免疫细胞的子细胞就会开始排出抗体。附着到侵入物上的抗体也是在发出邀请，让所有专门的免疫细胞以各自的方式去应对侵入物。一般来说，新进入的外来物只要几周时间就会消失。
1700267231
1700267232
科学家们花了很长时间才理解，我们是怎么从一个有限的基因组上，创造出可以和任何东西紧密结合的抗体的。某些从火星上来的东西会进入你的体内，但你自身能够创造出抗体应对。但是，你的DNA里不可能有足够多的信息，去创造出一个强大的结合点，可以结合所有可能的实体。弗兰克·麦克法兰·伯内特（Frank Macfarlane Burnet）给出解释就是我刚刚在上文中所说的。一般而言，这种说法行得通。
1700267233
1700267234
但一个问题在于，免疫系统可能无法意识到出现了某个外来物，直到这个外来物急剧地繁殖自身才会发现。一个细菌每30分钟就会自我繁殖，所以当你被细菌感染时，细菌数量会快速增加。如果在细菌所处的地方，没有相应的细胞去应对，那就需要相当长一段时间，你的免疫系统才会做出反应。
1700267235
1700267236
这是一个漫长的官僚主义过程，进行应对的相应细胞可以被描述为免疫细胞里的一个等级，它需要作出大量决策。需要决策的问题就是，是否需要作出免疫反应去对付那个急剧繁殖的外来物。如果需要，那要做出何种反应？你的免疫系统所采取的每一个行动，都会引发一些连带危害。首先这就是一件得不考虑的事情。这是一个严肃的决策。对于任何特别新的外来物，通常都需要几周时间，你的身体才会做出一个切实强有力的免疫反应。
1700267237
1700267238
这个免疫反应会一直持续下去，直到很多抗体的受体都清空了为止。当系统觉察到出现多余的抗体了，它就意识到外来物已经走了。这就像是从前线打完仗的部队一样。大多数那些适合抗击外来物的细胞都是慢慢消失的，但也有少数会留下来，就像是保卫战果一样。它们被称作记忆细胞，所以，如果你一旦再次遭遇外来物，就会有至少1 000个细胞去对抗，而不是只留一个。通过这种方式，你能够让免疫反应更加迅速。
1700267239
1700267240
我开始思考我们可以怎么去帮助免疫系统更好地做出反应。我突然意识到，有一些免疫反应在我们刚出生没多久的时候就有了，我们有力地将其保留了下来，它们随时准备行动。它们确定的目标在我们的身体环境中相当平常。其中一样就是所谓的“α-Gal表面抗原”，它其实相当简单，就是一个含有3个单糖单元的三糖化合物，能在实验室里被化学合成。我们的免疫系统有1%的部分正是服务于它。
1700267241
1700267242
如果你能够用药物从化学上改变那些抗体，这样的话它们就能与其他东西结合，那会怎样呢？比如，和那些会感染你的病毒结合，而现在你想要对它产生免疫，那就不需要你的免疫系统去搞清楚你的身体发生了什么，医院的实验室就能弄清楚。如果有某个患者携带金黄色葡萄球菌，化学家可以安装一个连接器，这个连接器其实就是分子，它可以和葡萄球菌的某些部分在一个端点结合起来，又会在另一端去刺激α-Gal表面抗原。α-Gal抗体就会与α-Gal抗原结合起来，继而与葡萄球菌结合。这是一个很聪明的技巧，至今依然在发挥作用。这可以应用到任何表面有特殊物质的有机体上，所有有机体也都是这么做的。
1700267243
1700267244
我们现在可以轻松地观察10或20种可以避开抗生素的有机体，去确定它们的表面蛋白质是什么。你总能发现一小点突出的碎片。就好像，当你观察一个人时，你会说：“这个人的耳朵很有趣，而且每当我看到他，他的耳朵一直是这样，如果我拿什么东西夹住他的耳朵，就相当于是拿能与一个α-Gal抗原黏合的东西去夹住，那我就夹住他整个人了。”这就是免疫反应的运作方式。它不会作用于整个有机体，而是找到一些突出来的特征。
1700267245
1700267246
所以我就关注会出问题的有机体上面总会有的东西。葡萄球菌有一个整洁的小点，它有一个受体，当它在人体里时，这个受体专门用来寻找铁元素。其目的之一就是专门从我们的血红蛋白中挑选出血红素，然后放入葡萄球菌细胞里。它一直都在这么做。其原因在于，葡萄球菌必须和蛋白质互动，而这个蛋白质又是由葡萄球菌创造出来的，它要出来获得血红素并带回去，与之对接。葡萄球菌的这一特征总是在其表面呈现出来，也总是保留在其结构里。如果它和结构混淆了，比如说，发生了快速变异，那么，它就无法适于停靠蛋白质(1)，这个蛋白质就无法获得铁元素，也就无法在你体内生长，你也就不会遭遇葡萄球菌所带来的问题。
1700267247
1700267248
由于全世界有上千人在研究广义上的葡萄球菌，关于葡萄球菌的结构化信息也在增多，我会说：“这里有一个肽，一个包含10个氨基酸的肽，看起来就像是一种松散的环。”令人感到奇妙的是，所有信息都在那里，你不必跑到实验室里研究。有些人可能认为这很烦人，但我发现这其实很有趣。我在寻找那些有害的有机体的致命弱点。
1700267249
1700267250
一旦我找到一个可能的目标，同事们就开始去寻找相关的适体分子去与之结合。我们的系统里利用了各种核酸适配体，这是一类比较新兴的DNA或RNA，与这类DNA或RNA结合的分子，最初是以一种系统的方式发现的，这种方式就是指数富集的配基系统进化技术（SELEX），克雷格·图尔克（Craig Tuerk）大约在20年前就开创了这一技术，现在通过利用SELEX与其他方法，我们已经有了广泛的应用。
1700267251
1700267252
核酸适配体会专门与目标物结合，而且结合得相当紧密，这也就意味着，它会只与目标物结合，而且是强烈地与之结合。这其实很复杂，但是化学家们经过漫长的探索，终于找到了应对方法。他们利用一种机器创造了单链DNA，而不是螺旋状的双链。我们需要一列已知的20个碱基在左端，还需要一列已知的20个碱基在右端。然后在中部我们需要30个碱基，它们都是从4个碱基中随机挑选出来的。这就意味着我们可以在一个试管里获得1018个不同的分子。
1700267253
1700267254
其中有一些会和我们的目标物结合。它们会被一个小圆柱留存住，这个圆柱包含了很多被固定住的目标物的复制品。把不能结合的目标物去除，再利用聚合酶链反应，我们就能创造出数十亿个结合物的复制品。我们可以这样做，是因为我们知道它们在端点处有什么样的序列，这样我们就可以创造出短引子去匹配它们。现在我们完整地对一小部分序列完成了测序，有了这些测序结果，我们就能够对其进行大量的人工合成。尚待完成的，就是在适体上固定一个合成的α-Gal抗原，从而可以获得新的药物。以上就是理论上的操作原理。
1700267255
1700267256
当我第一次开始去进行这项研究时，是在10年前，我们创造的分子在血清里一点都不稳定，而且有大量的酶会摧毁外来的DNA。在这种状况下很可能会发生这种后果：一旦我们把这种新药物放入动物体内，肾脏立刻就会对其产生排斥反应。
1700267257
1700267258
得益于吉瓦·维韦卡南达（Jeeva Vivekananda）提出的一个建议，我们已经发现几个创新方法去固定住血液循环中的适体，不过目前这些方法还需要进一步的观察。不管怎样，我们也是用那些方法来解释其血清稳定性的运行原理的，事实上，在我们首次对活体老鼠做这个实验时，我们的目的正是使用药物来与致命因子炭疽毒素结合，那些老鼠被注射了致命剂量的炭疽，而我们又通过实验拯救了那些老鼠的性命。这是一次令人印象深刻的实验。我们重复实验了很多次都成功了，所以这个方法一定行得通。
1700267259
1700267260
现在，我们开始去研究更有可能出现在医院里的有机体，比如葡萄球菌和流感菌。我们把目光放在艰难梭菌、绿脓杆菌和鲍氏不动杆菌上面，还有很多对抗生素产生耐药性的其他细菌上。我们也研究流感，它具有一种被称为M2e的小特征。在我看来，它相当有前景，因为我们已经完全确定了它创造药物的过程。
1700267261
1700267262
很多不同的实验室已经在通力协作实现这一前景了。这不像聚合酶链反应那样简单。当我开创聚合酶链反应时，我可以完全靠一己之力完成。但是对于炭疽，你必须有一个实验室，否则你就会以自杀收尾。你还需要一个传染病实验室，你还需要和其他人合作，你们需要知道在医学方面怎样去繁殖小动物。这是一个复杂的过程。
[
上一页 ]
[ :1.700267213e+09 ]
[
下一页 ]