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极简新药发现史 [:1700552660]
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治疗痛风的秋水仙碱和治疗疟疾的金鸡纳（奎宁）
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法国化学家约瑟夫·别奈梅·卡旺图（Joseph Bienaimé Caventou，1795—1877）与发现可待因的皮埃尔·让·罗比凯同是巴黎药学院的教授。卡旺图与另外一位化学家皮埃尔·约瑟夫·佩尔蒂埃（Pierre Joseph Pelletier，1788—1842）合作，一起研究植物和蔬菜中的生物碱。1817年，两人分离得到叶绿素和吐根碱；1818年，得到士的宁；1819年，得到马钱子碱；1821年，得到咖啡因。他们最重要的发现是在1820年从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁。同年，他们又从秋水仙（autumn crocus，colchicum autumnale）中分离出了秋水仙碱[9]。
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公元前1500年的古埃及医学记载中就有秋水仙可以治疗风湿和水肿，公元1世纪的迪奥斯科里季斯（Dioscorides）在所著的《药物志》（De Materia Medica）中描述其可治疗痛风。从此这一植物的药理作用被越来越多的人认识。1618年，《伦敦药典》 （London Pharmacopoeia）中记述了这一药物。本杰明·富兰克林（Benjamin Franklin，1706—1790，美国科学家、政治家）因为自己患有痛风，还把秋水仙带到北美去栽种。
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1833年，法国化学家Ph.L.热日尔（Ph.L. Geiger）分离到其中的活性物质，并起名秋水仙碱（colchicine）[10]。这一药物很早就被广泛使用，并且一直未被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）审核过，直到2006年，FDA开展一项对未批准药物的核查行动，秋水仙碱才获得美国药品正式批文。因为这一核查行动由URL制药公司（URL Pharma）资助，所以该公司获得了秋水仙碱为期7年的市场独占权。
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古罗马时期，疟疾流行，因此曾一度被称为“罗马热”。后来人们又以为这种疾病与空气有关，因此命名为malaria（古意大利语的意思为“坏的空气”）。16世纪，西班牙传教士发现美洲土著人使用一种树皮作为药材治疗热病，于是把它带回了欧洲。因这种新药治好了伯爵夫人Chinchón的病，于是就被命名为Cinchona，中文译名金鸡纳。金鸡纳中的有效物质就是奎宁。后来清朝的康熙皇帝患疟疾，御医们束手无策，最后用了传教士进献的金鸡纳才痊愈。
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金鸡纳树（花与树皮）
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引自：http://media.web.britannica.com/eb-media/30/144930-004-4732ED98.jpg
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西方人使用印第安人的方法，先把金鸡纳树皮干燥，然后研成粉末，溶入酒中饮用。1850年后，这种预防疟疾的方法在西方开始流行。有了金鸡纳，欧洲探险家和劫掠者才能安全地深入非洲大陆。
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奎宁虽然于1820年被成功分离，但它的合成太难了，所以使用的绝大多数奎宁都是提取的。1826年，巴黎的佩尔蒂埃（Pelletier）等人在药剂房里开始大规模提取奎宁。他们从150吨金鸡纳树皮中提取了1800千克奎宁，开了制药工业中工业化大规模提取的先河。
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1816年，艾曼纽·默克（Emmanuelle Merck，1794—1855）接管了家族自1668年就经营的药店，并开始扩大药品生产规模，成为默克公司的前身。除了生产当时流行的鸦片酊类药物外，他还生产片剂、粉剂、糖浆剂。随着生物碱的分离，他也把目光转向生物碱的生产。1848年，他的儿子分离得到罂粟碱，把生意拓展到奎宁等药品。
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拜耳公司的费利克斯·霍夫曼于1897年8月，在亚瑟·艾兴格林指导下进行合成奎宁的研究，不过在这一过程中，他合成了乙酰水杨酸（阿司匹林）这一百年名药（见阿司匹林一节）。
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随着原料树木被过度砍伐，金鸡纳树越来越少，而防疟又是如此重要，秘鲁等金鸡纳树的产地开始限制出口，并严禁树种、树苗外运。荷兰商人通过走私树种，在爪哇等殖民地种植了大量金鸡纳树，最终占世界奎宁供应量的97%。
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1906年，修建巴拿马运河的26 000名工人中，有21 000人因感染疟疾而住院。而主管部门引进奎宁控制疟疾后的1912年，在近50 000名工人中，住院者减少到5600人。第二次世界大战中，德国占领了荷兰，日本也占领了东南亚，结果盟军得不到奎宁供应，在非洲和南太平洋作战的大量士兵感染疟疾，上万人因此丧生。
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这也导致了第二次世界大战中交战各国投入巨资研制抗疟疾新药。
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陈克恢发现麻黄碱的抗哮喘作用
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《神农本草经》就记载了麻黄的止咳舒喘作用，可以说麻黄是中医对世界的一项贡献。自唐朝开始，日本就学习中医中药。但日本比中国更早接受了西方的影响，19世纪就派出大量留学生学习西方科技文化，并初步建成了现代科技体系。
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长井长治（Nagai Nagayoshi，1844—1929）就是留学生中的一员。他在大阪时，就学习兰医（荷兰医学，天然草药和西方外科手术融合）。1871年，他被日本政府派到柏林留学，受到化学家奥古斯特·威廉·冯·霍夫曼（August Wilhelm von Hofmann，1818—1892，曾受教于李比希）的影响，于1873年学习有机化学。
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1883年，他与德国妻子回到日本，并担任东京帝国大学化学系教授，开始了对中草药有效成分的研究，引起他注意的是麻黄这一药物。经过不断实验，他提取出了麻黄碱（ephedrine）。1885年，他又通过合成方法，合成了麻黄碱，并发表了研究结果。由他担任顾问的住友制药株式会社，最早生产并上市了这一药品，商品名借用了长井姓名中的“Nagai”向其致敬。麻黄碱在德国由默克公司上市，商品名为Ephetonin。不过，由于他们当时的研究不够深入，所以主要适应证是用于扩瞳。长井长治是日本第一届医药协会主席，他的儿子担任驻德国外交使节。1923年，爱因斯坦夫妇访问日本时，就住在他家里。
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中国药理学创始人——陈克恢（1898—1988）
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引自：http://tech.gmw.cn/scientist/2015-08/25/content_16799439.htm
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就在1923年左右，中国药理学创始人——陈克恢（1898—1988）和北京协和医学院同事卡尔·F.施密特（Carl F.Schmidt，1893—1988，从美国宾州大学到中国做研究）分离出了麻黄碱以及左旋麻黄碱，并研究了相应的药理作用。他们发现麻黄碱的作用与肾上腺素的作用类似，都能够对哮喘动物模型产生作用，并且麻黄碱还可以口服，相关文章于1924年发表[11]。他们把样品提供给美国宾州大学的托马斯·G.米勒（Thomas G. Miller），米勒与梅奥医学中心（Mayo Clinic）的L.G.朗特里（L.G.Rowntree）一起研究麻黄碱治疗哮喘的作用，本品治疗哮喘的适应证于1926年被批准临床应用。之后，麻黄碱被广泛应用于支气管哮喘、百日咳以及很多过敏性疾病的治疗中。后来，陈克恢曾担任美国礼来公司（Eli Lilly and Company）药理部负责人，在众多新药发现中做出了贡献。
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