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第一个安眠药：水合氯醛
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水合氯醛（chloral hydrate）最早是在1832年，由德国化学家李比希使用氯气与乙醇反应生成的，他还发现在碱性环境下，水合氯醛生成氯仿和甲酸。德国药理学家鲁道夫·布赫海姆（Rudolf Buchheim）在1869年之前就发现了水合氯醛的催眠作用，但布赫海姆的初衷是解决一些疾病中，患者血液呈现出碱性化的问题，他希望水合氯醛在碱性条件下生成的甲酸可以解决这一问题，但并没有达到目的，于是终止了这一研究。
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德国药理学家奥斯卡·利布来希（Oscar Liebreich，1839—1908）在柏林大学病理研究所担任助教期间也研究化合物的催眠作用，他着眼于水合氯醛在碱性条件下生成的氯仿，希望观察到更好的催眠效果。他首先在兔子身上验证了自己的假设，然后设计了不同剂量的实验研究，相关结果于1869年发表。很快，水合氯醛被应用于临床的催眠和镇痛。并且它在水中和乙醇中都很稳定，所以被大量应用于临床。先灵（Schering）公司建设了一个工厂生产这一药品，商品名为Noctec，作为瓶装溶液出售。这是临床上第一个被真正应用于催眠的药物，还可用于儿童，但使用者不能饮酒。短短几年，水合氯醛的需求量每年超过1吨。
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不过，实验显示，虽然水合氯醛有催眠作用，但使用者的血液中氯仿成分非常低。发现胰腺降血糖作用的德国医生约瑟夫·冯·梅灵（Joseph von Mering，1849—1908）在研究巴比妥类催眠药物时对水合氯醛也做了研究。他推测水合氯醛的作用机制有可能是在血液中生成了三氯乙醇，三氯乙醇在血液中发挥了催眠作用，但这一推测直到20世纪40年代才被验证。1962年，葛兰素史克推出了三氯乙醇的磷酸盐——磷酸三氯乙酯钠，用于催眠。
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1962年，好莱坞女明星玛丽莲·梦露（Marilyn Monroe）由于服用药物过量致死，当时就发现她饮酒的同时使用了水合氯醛。另外，她胃内还有另一类药物——巴比妥类药。
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解痉催眠药巴比妥：GMP（良好生产规范）的推手
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1864年12月6日，德国化学家阿道夫·冯·拜耳（Adolf von Baeyer，1835—1917，1905年诺贝尔化学奖获得者）利用动物的尿素与丙二酸二乙酯（苹果酸衍生酯）合成了巴比妥酸（barbituric acid）。但当时拜耳并未发现它有什么实用价值，于是把它放在了一边。
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直到1903年，拜耳的学生，当时在拜耳公司担任顾问的化学家赫尔曼·埃米尔·路易·菲舍尔（Hermann Emil Louis Fischer，1852—1919，1902年诺贝尔化学奖获得者）和上文提到的德国医学家梅灵[（Joseph von Mering），切除狗的胰岛后，得到了高血糖的狗，这导致后来胰岛素的发现]发现了二乙基乙酰脲（diethylacetylurea）可以非常有效地使狗进入睡眠状态。它是以乙醇钠为催化剂，通过冷凝的二乙基丙二酸乙酯与尿素反应而生成的。
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作为医生的梅灵在寻找一个比水合氯醛更好的催眠药，他合成了一个对狗有催眠效果的化合物，但由于对化学不精通，所以他咨询了菲舍尔，请菲舍尔帮助确证自己所推测的化合物的结构是否正确，分析其化学性质，并进一步纯化它。菲舍尔精通碳水化合物，重复了他的实验，并合成了几个化学结构相关的药物，其中包括效果更好的二乙基巴比妥酸（5,5-diethylbarbituric acid）。然后菲舍尔和梅灵于1903年共同发表了结果，并且又以巴比妥（barbital）为名申请了专利[1]。
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1904年，拜耳公司把巴比妥作为镇静催眠药推向市场，商品名为“Veronal”。1912年，拜耳公司又推出了苯巴比妥（phenobarbital，商品名为Luminal）。另外一个可溶的巴比妥盐则被先灵公司（Schering）以商品名Medinal推向市场。它一直应用到20世纪60年代，才被后来上市的苯二氮类药物取代。
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巴比妥被推向市场后，一位年轻的医生阿尔弗雷德·豪普特曼（Alfred Hauptmann，德国神经学家）发现，癫痫患者服用本药后，癫痫发作次数明显减少了，它的效果远比溴化钾要好。但他也同时发现，患者一旦断药，癫痫发作会比以前更频繁。于是巴比妥类药物开始应用于解痉治疗。
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在随后的应用过程中，临床医生们又发现，巴比妥还可以治疗新生儿黄疸。不过，这种用法于20世纪50年代光疗法被发现后终止。
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另外，巴比妥药还因一起严重的药品安全事故促进了《良好生产规范》（GMP）颁布实施。1940年12月，温斯洛普化学公司（Winthrop Chemical）在生产磺胺噻唑时，使用了未清洁的苯巴比妥生产设备，结果使得磺胺噻唑片中混有苯巴比妥，每片苯巴比妥剂量达到350mg，这是引起成人嗜睡剂量的2倍。这一药物上市后导致数百人死亡，所引发的公众的强烈反应也加快了GMP的实施。
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阿司匹林——百年名药的“罗生门”
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早在公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退热。此后柳树皮提取物一直被收入西方药典。
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英国一位传教士爱德华·斯通（Edward Stone，1702—1768），在一次乡间散步时，疟疾发作的他感到身上有些难受，便从身边一棵柳树上揭下一块树皮咀嚼，希望柳树皮的苦味可以减少不适感。没想到过了一会儿真的有效了。那时人们已经知道金鸡纳树皮中的奎宁可治疗疟疾，于是斯通设想柳树皮中也有治疗疟疾的物质，并开始这方面的研究。斯通花了5年时间收集柳树皮，提取有效成分并在人们身上验证。他于1763年，分离得到了水杨酸溶液，并写信向英国皇家学会主席介绍了自己的成果，这封信后来被保留在英国的博物馆内。
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1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。随后几年，化学家在不同的植物中提取到了相应的水杨苷成分，但提取工艺复杂，并且产率很低。
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1853年，曾在李比希实验室工作过的法国化学家查尔斯·弗雷德里克·热拉尔（Charles Frederic Gerhardt，1816—1856）成功制备了乙酰水杨酸。他研究各种酸酐的合成与性能，有一次他把乙酰氯与水杨酸钠混合加热，得到一个新产物，他称之为水杨酸乙酸酐，但产物并不纯，而且他没有进一步加以分析。1859年，化学家冯·希尔曼（von Gilm）用水杨酸和乙酰氯合成了纯的乙酰水杨酸。1869年，其他化学家重复了两人的实验后得出结论，两个人得到的产物是相同的。但是，这一物质的药理作用仍没有被发现。
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19世纪80年代，德国的染料工业发展迅速，并且煤焦油工业也开始发展，大量化学物质被合成。其中不乏具有药理活性的新物质。卡乐公司的乙酰苯胺（Antifebrine，退热冰）原本是一个染料衍生化合物，1886年偶然发现其有解热镇痛作用，被推向药品市场后大卖。
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这一药物鼓舞了化学家弗雷德里希·卡尔·杜伊斯贝格（Friedrich Carl Duisberg，1861—1935）。杜伊斯贝格曾在阿道夫·冯·拜耳的实验室学习，1883年应聘到弗雷德拜耳公司（Friedr. Bayer & Co.，即拜耳公司前身）的法本沃克（Farbenwerke）染料工厂。在乙酰苯胺被发现之后，他说服公司高层，也开始进军解热镇痛药研究。很快，在他的带领下，1887年，解热镇痛药非那西丁（phenacetin）被研发出来，接着镇静药索佛那（sulfonal，丙酮二乙基砜）和甲基砜（trional）在1988年被推向市场。这些成功使杜伊斯贝格在拜耳公司一路升迁，于1890年担任研究部门负责人，并进入董事会。他于1900年担任公司CEO。第一次世界大战后，他主导拜耳公司等5家德国主要化学企业，合并为IG法本（IG Farben）这一当时世界排名第四的大公司。
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德国化学家费利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann）于1894年加入了拜耳公司，1897年8月，他在药学部主管亚瑟·艾兴格林（Arthur Eichengrün）指导下进行合成奎宁的研究，不过在这一过程中，他在乙酸环境中乙酰化水杨酸，合成了乙酰水杨酸（阿司匹林）这一百年名药。艾兴格林将包括水杨酸在内的几种化学品送到公司的药理组进行初步试验，认为其中乙酰水杨酸的效果最佳。但是药理组负责人海因里希·德莱塞（Heinrich Dreser，1860—1924）认为乙酰水杨酸对心脏有害，拒绝进行临床试验。于是艾兴格林首先在自己身上进行试验，觉得乙酰水杨酸无害，然后递交给同事，召集医生秘密地进行临床试验。试验的结果非常好，但德莱塞仍认为该产品没有价值。
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在拜耳公司研究负责人杜伊斯贝格的干预下，公司才开始全面评估乙酰水杨酸。之后，德莱塞改变了看法，在1899年发表一篇介绍这个新药发现经过的文章，并取名为阿司匹林（Aspirin），文章中既没有提艾兴格林，也没有提霍夫曼。当年，本品以瓶装粉剂上市，很快被推广到全世界[2]。
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德莱塞是三人中唯一一个从阿司匹林销售中获利的人。艾兴格林、霍夫曼和公司签的协议是他们将从他们发明的专利产品中获得专利费。而德莱塞和公司的协议是任何由他引进的产品他都能从销售中分成。不过，霍夫曼在阿司匹林上市后，从研发部门转到销售部门工作，并在1934年提出，自己研发阿司匹林是为了治疗老父亲的风湿病。这受到纳粹当局的吹捧，因为艾兴格林是犹太人，正受当局迫害。于是拜耳公司也把这个故事传遍全世界，以提高本品的销量。
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艾兴格林还同时主持了另一个药品的研发，即银粒子蛋白（silver proteinate，商品名为Protargol），通过银酸盐与白蛋白结合而成，用于染色。后来发现对细菌有作用，便用来治疗淋病，于1897年上市。
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