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极简新药发现史 [:1700552675]
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花柳病终于有救了：埃尔利希团队发现“神奇子弹”砷凡纳明
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保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在研究免疫的工作中得到启发，他用亚甲蓝给活神经细胞染色，而不影响周边组织。所以他认为病原与抗毒素之间的关系，如同染料化合物的“侧链”，化合物侧链不同，就表现出不同的颜色和性状。而相应的病原则会引起生物产生相应的抗毒素（抗体），这就是所谓的“侧链”理论。
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这在那个时期是一种很有见地的推测，但由于当时尚未发现抗体或受体，所以引起了同辈科学家的争议，他们认为埃尔利希过多地借用了有机化学的概念。但埃尔利希在后来的梅毒药物研究中，发挥了自己的“侧链”理论。因为免疫学的成就，埃尔利希获得了1908年诺贝尔生理学或医学奖。
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20世纪之前，梅毒没有有效的药物治疗。大哲学家卢梭就曾在《忏悔录》中描述自己在一次性行为后，因深信自己感染梅毒而陷入为期三周的极度恐惧状态。梅毒的起源有两种假说，一种是哥伦布从新大陆带回来的，另一种是本来就存在于欧洲，只是一直没有引起人们注意。首次有记录的梅毒的传播被发现是在1495年左右的意大利那不勒斯，由法国入侵士兵引起，也称“法国病”。在传入中国以后，被称为“花柳病”。许多历史人物，包括蒋介石都被怀疑患过梅毒。
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1905年在柏林一家医院里，植物学家弗里茨·里夏德·绍丁（Fritz Richard Schaudinn，1871—1906）和皮肤病医生埃里克·霍夫曼（Erich Hoffmann，1868—1959）从一位梅毒患者的样本中观察到了梅毒螺旋杆菌这一致病菌。
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于是埃尔利希组织了一个包括保罗·卡勒（Paul Karrer，1889—1971，1937年获得诺贝尔化学奖）以及卷入伦敦狗活体解剖事件（引起了动物保护者与医学界之间的长期冲突和司法纠纷）的亨利·哈利特·戴尔（Henry Hallett Dale，1875—1968）在内的团队，通过筛选先导化合物的形式寻找治疗梅毒的药物。
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因砷剂在当时非常流行，福勒溶液这种砷剂被写进多个国家的药典，甚至被当成万能药应用。1859年，法国化学家、生理学家安托万·贝尚（Antoine Béchamp，1816—1908，发明贝尚还原反应，助推了染料工业进展。但反对巴斯德的病菌学，坚持“疾病自然生发说”。）在研究苯胺染料时，利用自己发明的贝尚还原反应，合成了对氨基苯胂（arsanilic acid）。经过检测发现它的毒性比福勒溶液要低得多，把它命名为atoxyl。1905年，英国的H.W.托马斯（H. W. Thomas）和A.布赖因（A. Breinl）用对氨基苯胂成功地治愈了动物的锥虫病（trypanosomiasis）。1906年，罗伯特·科赫把它应用到人类锥虫病患者，取得了一定疗效，这是第一个有机砷药物。
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鉴于这些，埃尔利希让工业化学家们合成多种有机砷的化合物，其中阿尔弗雷德·贝特海姆（Alfred Bertheim，1879—1914）就把“对氨基苯胂”（atoxyl）进行了详细研究，提出了它的正确结构，并于1906年左右合成了砷凡纳明等大量有机砷化合物。不过，他们发现砷凡纳明对锥虫病没有效果。
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埃尔利希等人把它们按结构分成类别，然后通过筛选先导化合物，并不断优化，接近自己的目标。这是历史上首次以团队的形式，运用类别筛选先导化合物的方法来发现新药。
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埃尔利希的助手秦佐八郎（Sahachiro Hata，1873—1938）是位非常细心、专注的实验专家，他在北里柴三郎的推荐下从日本到德国学习。1909年他在重复埃尔利希实验室以前的实验时，发现一种有机砷化合物可以选择性地杀死梅毒螺旋杆菌。这种化合物被命名为“606”，即砷凡纳明（arsphenamine）[5]。606并非是第六百零六次试验，而是第六类化合物的第六个。在此药物出现之前，梅毒的治疗主要是用汞化物，不但效果不显著，副作用也非常大。当606被开发出来后，很快被赫希斯特公司推向市场。商品名为洒尔佛散（Salvarsan）。虽然本品副作用也不小，但它治疗梅毒非常有效，被称为“神奇子弹（magical bullet）”。
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埃尔利希还根据自己的化学结构理论，合成了一个有类似活性的易溶的同族化合物，使得它可以肌内注射。在青霉素出现之前，这两种砷化物就成为治疗梅毒的最主要药物。
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极简新药发现史 [:1700552676]
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切除术、结扎术与胰岛素的发现
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德国病理研究所的医学生保罗·朗格汉斯（Paul Langerhans，1847—1888）于1868年在显微镜下观察氯化金染色后的皮肤细胞，发现了不成熟的树突状细胞，后来以他的名字命名为朗格汉斯（Langerhans）细胞。第二年，他在研究胰腺细胞时，发现大量的胰岛细胞聚在一起，与周围分开形成岛状，后来称为朗格汉斯（Langerhans）岛。但当时大家都不明白这些细胞有什么功能。
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在参与巴比妥药物的发现之前，德国医学家约瑟夫·冯·梅灵（Joseph von Mering）对胰腺很感兴趣，希望了解这一器官的功能。1889年，他正在斯特拉斯堡大学，于是与同事德国医学家奥斯卡·闵可夫斯基［Oskar Minkowski，1858—1931，是数学家赫尔曼·闵可夫斯基（Hermann Minkowski，1864—1909）的哥哥］合作。两人为了研究人体胰腺的功能，闵可夫斯基动手将一只狗的胰腺切除掉，然后观察狗的变化。实验管理员发现，实验场上一摊狗尿布满了苍蝇，而旁边的一摊狗尿却一只苍蝇也没有。敏锐的科学思维使他们意识到这两摊狗尿的成分一定不同。经过分析，发现那条被切去胰腺的狗尿中含有大量的糖分。这说明糖尿病与胰腺之间有某种关系。通过胰腺切除术，科学家明白了胰腺的作用。
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1901年，胰岛与糖尿病之间的确切关系已经得到了证实。但要从胰岛中分离出相应的有效成分分泌物并不容易，因为胰腺分泌的胰液中的许多酶会破坏这种分泌物。第一个分离胰岛素的是罗马尼亚生理学教授尼古拉·保列斯库（Nicolae Paulescu，1869—1931）。他在1916年成功分离胰岛素，但工作被第一次世界大战打乱，他于战后1921年发表了相关文章。被“一战”打乱相关胰岛素工作的还有其他科学家，否则很难说谁会最快把胰岛素推向市场。
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1920年10月，加拿大一个小镇上的医生弗里德里克·班廷（Frederick Banting，1891—1941），在参加完第一次世界大战后，看到梅灵和闵可夫斯基关于胰腺与糖尿病关系的论文，想要把胰岛的分泌物提取出来。他想到母校——多伦多大学，那里的实验室设备先进、试剂齐全。于是，便先后两次找他的老师约翰·麦克劳德（John Macleod，1876—1935）教授，请求在麦克劳德去苏格兰度假期间使用那里的实验室。
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1921年，麦克劳德教授答应将实验室借他使用一个暑假，并为他提供了10只狗和两个学生助手。因为班廷只需要一个助手，所以查尔斯·赫伯特·贝斯特（Charles Herbert Best，1899—1978）通过掷硬币选择的方式幸运地留下来。班廷分析了同行失败的原因后，设计了实验方案。为了停止胰腺外分泌部分泌酶类的工作，他把胰腺里的胰管结扎掉，然后再提取胰岛的分泌物。时间一天天过去了，可实验并没有取得进展。班廷重新审查了实验设计方案和操作方法，发现了失败的原因：胰腺里的胰管结扎不紧，造成胰腺外分泌部仍在分泌酶，从而影响了提取工作。
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1921年7月27日，班廷重新又做了一次实验。他们结扎了几只狗的胰管，待7天后，这些狗的胰腺都萎缩了，并且失去了消化器官的功能，然而胰岛在外观上仍是完好的。他们从这些胰腺中分离出一种液体，注射给因切除胰腺而患糖尿病的狗，结果此提取物很快缓解了那只狗的糖尿病症状。胰管结扎术使胰岛素提取成功。
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麦克劳德教授度假回来后，了解到他们的结果，但心存疑虑。当班廷重新为麦克劳德教授做了一次演示性的实验后，教授信服了，并表示要帮助班廷将实验进一步开展下去。他还为班廷提取的这个物质起名胰岛素（insulin）。而班廷也要求麦克劳德教授给自己和贝斯特发工资。
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但班廷和贝斯特对胰岛素进行提取的工作进展很慢。擅长生物化学的詹姆斯·科利普（James Collip，1892—1965）刚好从美国作为交流学者在多伦多大学生理系工作。于是麦克劳德教授邀请他参加改进提取、纯化岛素的工作，他们用乙醇提取法终于得到较纯的胰岛素。1922年利用胰岛素进行第一例临床试验，获得成功。班廷、贝斯特和科利普申请了专利，并以1美元的价格转让给了多伦多大学。
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康诺特实验室（Connaught Laboratories）生产的胰岛素。英文标示为50单位，每次10单位
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引自：http://www.tudiabetes.org/forum/uploads/default/original/3X/5/6/56a76c048ac6335a2ef34bbb38a2281107bc199c.jpg
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在口才较好的麦克劳德教授的宣传下，他们提取胰岛素的实验得到医学界承认。不过，他们希望在多伦多大学下属的康诺特实验室（Connaught Laboratories）进行大规模生产。康诺特实验室是由卫生系教授约翰·杰拉尔德·菲茨杰拉德（John Gerald FitzGerald，1882—1940）创办于1917年。在此之前，他和妻子一起买马，生产马血清抗白喉毒素，后来把实验室捐献给了多伦多大学。因为这一实验室主要做公益性工作，所以发展一般，对胰岛素大生产显得力不从心。于是礼来公司参与进来，大大提高了胰岛素的产量和质量。