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人体会对药物起作用:抗心律失常药普鲁卡因胺的发现
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伯纳德·布罗迪(Bernard Brodie)的技师、同事兼学生朱利叶斯·阿克塞尔罗德(Julius Axelrod,1970年诺贝尔生理学或医学奖获得者)在加入金水纪念医院后,很快学会了布罗迪的一整套技术方法。当他研究止痛药“乙酰苯胺”的副作用时,布罗迪告诉他:“人体对药物产生作用。”后者认为人体把这一药品代谢后,其代谢物产生了副作用,这一代谢物很可能就是苯胺。两人的研究证实了这一点,同时也发现了它的镇痛有效成分:对乙酰氨基酚。除了对乙酰氨基酚外,他们又研究了多种药物,如安替比林、非那西丁、双香豆素、美沙酮等。
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1905年合成的普鲁卡因开始被用于治疗过敏和局部麻醉。布罗迪在研究了普鲁卡因在人体内的代谢物后,与美国施贵宝公司合作,合成了大量衍生物并进行筛选,最终得到抗心律不齐的普鲁卡因胺这种血药浓度相对稳定的药品。
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新的药理研究方法,奠定了现代药理学的基础[1],大大加速了20世纪50年代的药物研发进展,医药工业在多个学科的支持下,以不可阻挡之势进入了为期20年左右的黄金时代。
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布罗迪和阿克塞尔罗德的工作取得了大量的成就,当时只有硕士学位的阿克塞尔罗德曾经这样赞美布罗迪:“……能真正鼓励人,他让每一个实验都显得惊天动地……和他谈话会让你觉得自己的思路很伟大,自己正在搞伟大的科学。”而布罗迪的名言就是:“噢,让我们来试一下。”
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布罗迪出生于英国,后随家庭移民到加拿大。在高中时,因与校长有矛盾而加入了军队,在军队时成为一名拳击手,并获得了荣誉。拿着在军队里赌博赢来的钱,他加入了麦吉尔(McGill)大学,但学习仍无动力。直到大四时,他的化学教授W.H.哈彻(W. H. Hatcher)安排他做自己的实验助手,他的科学激情迸发了,为了实验,他可以废寝忘食,不眠不休直到实验顺利结束,他的学习成绩也从C一举变为A。
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科学家需要自由思考,他们用自己的知识结构建造了一个属于自己的思考世界。大多数时候,这个思考世界只能由他们本人来开发、改造。如果助手能够把自己的思路准确地进行实验验证,他们会觉得生活在天堂。但当助手自己选择一些方案并尝试,甚至在独立完成一些成果时,科学家的思维世界就受到了干扰。同样的事情发生在了布罗迪和阿克塞尔罗德之间。当后者完成肝微粒体酶的发现后,前者把自己的名字放在了文章的第一作者位置,并在其他场合宣扬自己在其中的功劳。两人最终因为肝微粒体酶系统的发现权属争议而分道扬镳。
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随后,阿克塞尔罗德进入华盛顿大学,取得了博士学位。好笑的是,在他最拿手的药物代谢课上,他的考试成绩还不如其他学生。例如有一道关于安替比林代谢的多项选择题,教材采用他的研究成果作为标准答案,但他竟然做错了!由此可见,创新和应试的区别还是非常大的。毕业后,他前往香农担任院长的NIH(1955—1967)任职,在神经药理学领域取得了更大成就。
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老师与学生的竞争,在科学界里是永远也无法回避的话题。随着学生的声誉增长,师生的关系也趋于缓和。1967年,布罗迪获得了拉斯克(Lasker)奖,鉴于他对于现代药理学的贡献,很多人认为他将被授予诺贝尔奖,但最终没能获奖。不过,阿克塞尔罗德在三年后被授予诺贝尔生理学或医学奖,而布罗迪也出席了为阿克塞尔罗德举办的诺贝尔奖庆功宴,后者对前者的到来表示衷心感谢。两人毕竟谱写了一曲和谐的科学佳话。
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但另一对师生就没有这么幸运地达成和解,他们因链霉素发现的权属闹上法庭。老师尽力抹杀学生的功劳,而学生也对老师做出各种反击,两人最终都未能原谅对方。他们就是下文要说的1952年诺贝尔奖获得者塞尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼与他的学生艾伯特·沙兹。
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师生关系从合作到敌对:链霉素的发现
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塞尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼(Selman Abraham Waksman,1888—1973)是一位土壤微生物学家,自大学时代起就对土壤中的放线菌感兴趣,1915年他还在罗格斯(Rutgers)大学进行本科学习时与其同事研究了灰色链霉菌。
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人们注意到结核杆菌在土壤中会被迅速杀死的现象,这就成为研究抗结核药物的一个方向。1932年,在罗格斯大学生物化学和微生物学系任教的威克斯曼受美国对抗结核病协会的委托,研究了这个课题,他的结论是即便是土壤中的结核杆菌也保留着致病性。1939年,在美国默克公司的资助下,瓦克斯曼领导其团队开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质。
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1940年,瓦克斯曼和同事H. B.伍德拉夫(H. B. Woodruff)分离出了他的第一种抗生素——放线菌素。它的毒性很强,直接作用于基因。通过综合研究后,FDA于1964年批准美国默克把它作为一种抗肿瘤的化疗药物推出,这是第一种具有抗肿瘤效用的抗生素。
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瓦克斯曼领导的学生最多时达到了50人,他们分工对1万多个菌株进行筛选。1942年,瓦克斯曼分离出第二种抗生素——链丝菌素。链丝菌素对包括结核杆菌在内的许多种细菌都有很强的抵抗力,但是对人体的毒性也太强。在研究链丝菌素的过程中,瓦克斯曼及其同事开发出了一系列测试方法。
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1942年5月,艾伯特·沙兹(Albert Schatz,1920—2005)在罗格斯大学土壤学专业毕业后,来到瓦克斯曼的实验室,希望取得一个博士学位。在初到的6个月内,沙兹参与了延胡索酸及放线菌素、开放青霉素、链丝菌素的研究工作,虽然没有重要的进展,但他学会了一整套的实验技能。
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1942年11月,由于“二战”愈演愈烈,沙兹被征召入伍,作为空军医学部的细菌医师,在佛罗里达州的一个医院工作。他使用磺胺药、短杆菌肽类抗生素及新出现的青霉素为士兵治疗细菌感染。在此期间他利用习得的技能,在当地土壤及环境中分离细菌培养,还把两份样本寄给了瓦克斯曼。1943年6月,沙兹因背部受伤而退出军队医院工作。
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他重新来到瓦克斯曼的实验室工作,并接受了抗结核药物的研究工作。正在这时,梅奥医学中心的威廉·费尔德曼(William Feldman)主动与瓦克斯曼合作,开展抗结核药物的研究。而瓦克斯曼就把这一任务交给了沙兹。
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沙兹称自己通过培养两种不同样品中的灰色链霉菌,这种菌与瓦克斯曼于1915年接触过的菌是不相同的,并且从这两种菌里,分离出对结核杆菌有特效的物质——链霉素。这正是两人日后争议的焦点所在。
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沙兹所用的样品H-37结核杆菌是费尔德曼(Feldman)分离的,费尔德曼本人也在研究过程中被感染了结核病菌,所以他警告瓦克斯曼等人,要格外小心。正是面临着这种危险,沙兹通过几个月的努力工作,终于发现了链霉素(streptomycin)[2]。他本人还亲自制作了第一份临床样品,并治好了费尔德曼的结核病。
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费尔德曼与时为胸科医生的同事H.科温·欣肖(H.Corwin Hinshaw)在梅奥医学中心进行链霉素抗肿瘤实验,他们首先在豚鼠上检验,55天后豚鼠的结核被治愈,随后他们又在患者中进行了临床试验,最终证实了链霉素对结核的有效性。欣肖也因此获得诺贝尔奖提名。
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根据瓦克斯曼和美国默克公司在1939年签署的资助协议,美国默克公司将拥有链霉素的全部专利。瓦克斯曼担心美国默克公司没有足够的实力满足链霉素的生产需要,觉得如果能让其他医药公司也生产链霉素的话,会使链霉素的价格下降。于是他向美国默克公司要求取消1939年的协议。美国默克公司的总裁乔治·默克(George Merck,1894—1957)慷慨地同意了。默克公司在1946年把链霉素专利转让给罗格斯大学,只要求获得生产链霉素的许可。1946年,沙兹获得了博士学位,在他离开罗格斯大学之前,他在瓦克斯曼的要求下,也将链霉素的专利权益无偿转交给罗格斯大学。
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1946年,军队率先开展链霉素治疗耐青霉素细菌感染的临床应用试验,但前两例患者一例死亡,一例眼盲,只有第三例患者——未来的参议院多数党领袖鲍勃·多尔(Bob Dole)成功痊愈了。多尔在1969年后长期担任参议员,并多次参与总统选举,虽然在1996美国总统选举败给了克林顿后正式退休,但2007年仍被小布什起用,调查沃尔特里德陆军医疗中心(Walter Reed Army Medical Center)的卫生问题。
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军队开展的临床研究缺乏随机性,也没有设对照组。正式的链霉素的抗结核临床试验由医学研究理事会结核病研究中心(Medical Research Council Tuberculosis Research Centre)主持,于1946—1947年展开。该试验是随机、双盲并设有安慰剂对照,这也是第一个被认可的随机临床试验。临床结果表明链霉素对结核杆菌有效,本药随即进入临床。包括美国默克、施贵宝公司在内的多家药企同时生产。此时在施贵宝公司工作的香农(James Augustine Shannon,前NIH院长)主持了链霉素的生产工作。
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