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四环素新药的发现和四环素诉讼：药企与政府对抗
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四环素类抗生素，是由金色链霉菌、龟裂链霉菌菌株产生的二氢化萘取代化合物家族。第一个四环素类药物是于1945—1848年左右被发现的。“二战”期间，美军士兵征战世界各地的同时，还负有另一任务，把当地的土壤收集并运回美国，统交由美国氰胺公司立达（Lederle）实验室进行培养，并分离相应的菌种，用以发现新的抗生素。
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立达实验室的顾问——植物生理学家本杰明·达格尔（Benjamin Duggar，1872—1956）博士从一种名为金色链霉菌的土壤寄生菌分离获得氯四环素（chlortetracycline），因为其具有金色，所以被命名为金霉素（Aureomycin），这是人们发现的第一个四环素类抗生素。这一工作得到了发现磷酸肌酸和三磷酸腺苷（ATP）体内作用的印度生化学家亚乐帕拉科达·萨巴罗（Yellapragada Subbarow，1895—1948，被认为首先合成了叶酸和甲氨蝶呤）的协助。
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辉瑞公司原本是一家小药坊，在19世纪后期因为使用发酵工艺生产柠檬酸而获得成功。也正因为该公司的发酵技术，所以被美国任命为青霉素生产的指导单位。青霉素的成功造就了辉瑞公司的先进制药企业地位，激励该公司继续寻找更多的抗生素。
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1950年，辉瑞公司的芬利（Finlay）和同事用公司附近的土壤培养皲裂链丝菌，然后从培养液中分离出土霉素［氧四环素（terramycin）］[3]。1950年，哈佛大学的诺贝尔奖获得者罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward，1917—1979）确定了土霉素的化学结构，并申报了发酵法生产土霉素的专利。以劳埃德·希利亚德·康诺弗（Lloyd Hillyard Conover，1923— ）为首的一个辉瑞公司7人团队，与伍德沃德合作两年，成功地研究出它的化学合成工艺，应用于工业大生产。
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金霉素和土霉素都是天然产物，因为当时人们相信，细菌产生的抗生素是完美的，人工化学修饰后，反而可能破坏其效果。康诺弗尝试着将这两个抗生素结构优化，得到了四环素（tetracycline）。四环素是通过还原金霉素使其去氯得到的。在今天，四环素的生产方法仍采用半合成，首先通过发酵得到前体，然后通过化学修饰得到终产物。
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当时有多家美国制药企业把目光投向新生的四环素，争先申报专利，开发新产品。其中四环素的专利，除了辉瑞公司外，还有美国氰胺（American Cyanamid）公司和海登化学品（Heyden Chemicals）公司申报。他们之间的争议引起了著名的四环素专利诉讼，在这一过程中，为了保证自身的利益，各个公司先后达成谅解。因为专利申报优先权存在缺陷，辉瑞公司与美国氰胺公司（购买了海登化学品正在申报的四环素专利）达成协议，许可后者生产这一药品。随后，为了避免在官司中被法院判定专利无效，两家公司又允许百时美（Bristol-Myers）公司参与进来。
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美国联邦贸易委员会发现了这一交叉许可，认为这是一垄断行为，随之对上述三家企业及其总裁提出了诉讼，但没有成功。为了达到使专利无效的目的，该委员会甚至针对相关专利的审查员进行受贿罪调查，但因制药企业的强大游说力量，最终仍没有影响到相关的专利有效性。本次诉讼在1982年以政府的失败而告终。
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1967年，FDA批准了辉瑞公司的多西环素（doxycycline）。2005年，FDA又批准了辉瑞公司的新一代四环素：替加环素（tygacil）。辉瑞公司通过四环素类药品，大大提升了自身实力。
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在1956年，有人发现了四环素会使牙齿变色的副作用，而在我国直至20世纪70年代中期才引起重视。因为儿童免疫力低，易感染，所以四环素类抗生素的广泛使用导致大量儿童出现四环素牙。主要表现为牙齿变黄，严重的引起牙釉质发育不良（牙齿表面不光滑，出现小凹陷）或牙齿畸形。
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从抗抑郁药到抗结核药：异烟肼的新疗效
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链霉素推向市场仅几个月的时间，具有抗药性的结核杆菌就被发现了。20世纪40年代末期，英国MRC研究所发现链霉素与另一种抗结核药物——对氨基水杨酸联用的话，不但比二者单独使用更有效，且能够更好地防止病菌产生抗药性。
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1944年，瑞典药学家约尔延·埃里克·莱曼（Jörgen Erik Lehmann，1898—1989，还合成了双香豆素这一抗凝药物）合成了对氨基水杨酸（PAS），这是第二个对结核分枝杆菌有效的抗生素。本品为对氨基苯甲酸（PABA）的同类物，通过对氨基水杨酸钠对叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖。对氨基水杨酸口服用药的临床试验显示效果优异，甚至比链霉素更好。雅格布斯（Jacobus）医药公司于1951年将其以“Paser”为商品名推向美国市场。
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布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生汉斯·迈耶（Hans Meyer）和约瑟夫·马利（Josef Mally）于1912年写博士论文的时候，用乙基异烟酸和联氨合成了异烟肼（isoniazid）。当时作为最早的几个抗抑郁药物之一推向市场，但因为较强的肝脏毒性而被迫退市。
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沃尔什·麦克德莫特（Walsh McDermott，1909—1981）在1934年获得哥伦比亚医学博士学位后来到纽约医院做住院医师，主要治疗梅毒患者，他通过临床试验证实青霉素比砷化物治疗梅毒更有效。但他在工作的第二年被诊断患上了结核病，从而接受间断的治疗，也因此与结核结上不解之缘。他后来成为《结核病》杂志主编，他的研究团队在动物药理学研究中发现异烟肼对小鼠的结核很有效，并且联合治疗比单一用药更有效。
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美国的罗氏公司、施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时注意到异烟肼可以抗结核，于是，三个公司在申报专利上产生了纠纷，结果专利局均未授权。异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封（Rimifon）。其工艺为通过4-甲基吡啶合成异烟酸，再进一步合成异烟肼，大大降低了成本。
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但异烟肼不是作为单独用药，而是以联合用药（与链霉素合用）的方式上市的。临床医生又发现链霉素、对氨基水杨酸和异烟肼三种药物结合使用疗效大大提高，使大部分结核病患者得到治愈。得益于对异烟肼的研究，麦克德莫特（McDermott）本人的结核病也在联合疗法的治疗下大为好转，并于1952—1972年期间担任了《美国呼吸和急救杂志》（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine）主编。
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1957年，意大利利比德（Lepetit）药业公司米兰研究所得到了一份来自法国维埃拉松树林的土壤样品，皮耶罗·森西（Piero Sensi）和玛莉娅·特蕾莎·坦巴尔（Maria Teresa Timbal）在样品中发现了一种新的细菌，而这种新细菌可以产生一类新的抗菌活性分子。他们给这类分子起名为利福霉素，并通过不断优化得到了利福平（rifamycin B）。这种药物具有较好的脂溶性，作用于DNA依赖的RNA多聚酶，并对结核杆菌有很好的疗效，增加了人们治疗结核的药物选择。
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抗生素短杆菌肽与诺贝尔奖技术——分配色谱法
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短杆菌肽是美籍法国科学家勒内·朱尔·迪博（René Jules Dubos，1901—1982）最先发现的，它是最早的多肽抗生素。迪博生于法国，1927年获得罗格斯大学博士学位，然后加入了由洛克菲勒基金会支持的奥斯瓦尔德·西奥多·埃弗里［Oswald Theodore Avery，1877—1955，于1944年与同事发现脱氧核糖核酸（DNA）是基因和染色体的构成物质］的医学研究实验室，从事微生物学的研究。埃弗里（Avery）当时希望找到一种可以像土壤中微生物分解木头一样的物质来分解多糖，并希望这种物质会以这种机制杀死引起肺炎的微生物。
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1939年，迪博（Dubos）在洛克菲勒研究所的生物化学家罗林·霍奇基斯（Rollin Hotchkiss）的帮助下，分离了芽孢杆菌所分泌的、可以杀死或抑制革兰阳性菌的短杆菌素（tyrothricin）和短杆菌肽（gramicidin）。1942年，美国药企夏普多姆公司（Sharp & Dohme，后被美国默克公司收购，成为默沙东公司）将短杆菌肽作为抗生素推向市场。直到今天，短杆菌肽仍然用于临床，国内由一家匈牙利药企进口。
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阿彻·约翰·波特·马丁（Archer John Porter Martin，1910—2002）于1938年加入位于英国纺织城市利兹（Leeds）的毛纺织工业研究所（Wool Industries Research Institution），从事维生素等相关的化学研究。1941年，英国化学家理查德·劳伦斯·米林顿·辛格（Richard Laurence Millington Synge，1914—1994）也来到这里，两人一起合作，在研究分离氨基酸的过程中，发明了分配色谱法。他们使用硅柱作为固定相，用两种不同的流动相，分离相似的化学物[4]。这一发明为分析化学提供了强有力的实验方法，也使两人共享了1952年的诺贝尔化学奖。1943年，两人用这一方法，分离并鉴定了短杆菌肽的氨基酸序列。后来，弗里德里克·桑格（Frederick Sanger，1918—2013）又通过优化的分配色谱法，确定了胰岛素的氨基酸序列和相应基因（RNA和DNA）的序列，这些成果使他分别于1958年和1980年两次获得诺贝尔化学奖。
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1942年，迪博预言由于抗生素的应用会导致耐药菌的产生。他因对于抗生素的研究，还获得过诺贝尔奖的提名。同时迪博还是格言“放眼全球，立足当下”（Think globally，act locally）的创作者。1972年他还担任了联合国在人类环境方面的顾问，就人类与自然环境的关系提出了一系列影响深远的观点。
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