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1700554061 极简新药发现史 [:1700552705]
1700554062 出自诺贝尔奖获得者之手:第一代抗组胺药(芬苯扎胺、美吡拉敏)的发现
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1700554064 1910年,英国科学家亨利·哈利特·戴尔(Henry Hallett Dale,1875—1968)和助手从哺乳动物组织中提取出来的组胺,并命名为Histamine。后来戴尔因发现乙酰胆碱获得1936年诺贝尔奖。
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1700554066 组胺是第一种从哺乳动物组织中提取的生物活性胺。化学式是C5H9N3,相对分子质量是111。以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中,以皮肤、支气管黏膜、肠黏膜和神经系统中含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时,可引起这些细胞脱颗粒,导致组胺释放,与组胺受体结合可引起痒、打喷嚏、流鼻涕等现象,并可引起肺、心脏、血管等多项相关生理反应。
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1700554068 第一个抗组胺药是由意大利籍瑞士生理学家丹尼尔·博韦(Daniel Bovet,1907—1992)发现的,他花了几年的时间研究箭毒,分离了琥珀酰胆碱,并就此发表了在化学神经递质领域具有重大影响的论文,使他获得了1957年的诺贝尔生理学或医学奖。
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1700554070 在小时候,博韦就用家里储食品的罐子种蘑菇,并极其仔细地记录下生长情况。百浪多息上市后,博韦与同事就合成了数百个相应的衍生化合物。在研究抗生素的过程中,博韦把注意力转向了抗过敏药物。
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1700554072 1929—1947年,博韦在巴斯德研究所工作,参与了抗组胺药物的研究工作。在豚鼠肠模型上,筛选大量可以对抗组胺作用的化合物[11]。其中一个苯氧基乙胺衍生物引起了研究者的注意,但它的毒理过大。法国药企罗纳普朗克( Rhône-Poulenc,后来的安万特)对化合物进行修饰,终于得到化合物芬苯扎胺,可以消除豚鼠过敏反应。本品以Antergan商品名上市,成为第一个抗组胺药物。然后药企通过结构修饰,得到了新的化合物美吡拉敏,也推向市场,商品名为neo-Antergan。
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1700554074 受到市场的鼓励,一百多个抗组胺化合物迅速进入研发阶段。组胺可以引起过敏症和过敏反应,而抗组胺药可以控制过敏症状,包括干草热、季节性鼻炎等,使风疹、水肿、瘙痒等症状得到缓解。但同时也引起嗜睡等不良反应。
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1700554076 极简新药发现史 [:1700552706]
1700554077 获得销售分成的新药:苯海拉明
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1700554079 乔治·里夫斯彻(George Rieveschl,1916—2007)于1940年获得辛辛那提大学博士学位并留校任职。1943年,他在研究组胺时,他的学生弗雷德·休伯(Fred Huber)合成了一个化合物苯海拉明(diphenhydramine)。帕克戴维斯公司(Parke,Davis and Company)在豚鼠模型上检测到本品有解痉效果,于是从里夫斯彻处受让了专利,并约定:在专利期限内,从每年销售额中拿出5%作为专利费。1946年,本品上市,商品名为Benadryl。
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1700554081 1947年,乔治·里夫斯彻被帕克戴维斯公司聘用,担任研究部主任,并领导研发部门开发了邻甲基苯海拉明(orphenadrine)。通过专利费,里夫斯彻获得了数千万美元,其中大部分被捐献给辛辛那提大学。
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1700554083 苯海拉明通过结合毛细血管上的H1组胺受体发挥药理作用,但它还能通过血脑屏障引起嗜睡。对苯海拉明相似物的研究导致苯吡烯胺等抗组胺药物被发现。1960年,研究发现苯海拉明可以抑制神经递质血清素的重摄取。这个发现成为研发抗抑郁药物的重大线索,并最终导致氟西汀(百忧解)的发现。
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1700554086 从抗过敏药到晕车药:茶苯海明的发现
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1700554088 抗组胺药本是治疗过敏性疾病如荨麻疹等,但人们相信它可以治疗多种疾病,因此应用越来越广泛,一些人即使感冒也会使用抗组胺药。不过,使用抗组胺药会产生嗜睡的副作用。于是舍尔公司(G.D. Searle & Company)为了减少嗜睡作用,将其与氯茶碱这个兴奋药结合,开发了茶苯海明(dimenhydrinate)。
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1700554090 1947年,茶苯海明被送到莱斯利·盖伊(Leslie Gay)和保罗·卡利纳(Paul Carliner)所在的约翰·霍普金斯(John Hopkin)大学的变态反应门诊部,观察它对荨麻疹的作用。有一位患荨麻疹同时又伴有晕车症的孕妇用药后,晕车和荨麻疹症状都好转。盖伊和卡利纳发现此情况后,计划做临床研究,恰好有几百名士兵在1948年11月乘船从纽约出发横渡大西洋,给他们服用茶苯海明后,很多人的晕船情况消失了。于是茶苯海明开始用于晕船的治疗[12]。
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1700554092 极简新药发现史 [:1700552708]
1700554093 病毒发现者、培养者均获诺贝尔奖,除了疫苗发现者:脊髓灰质炎疫苗的发现
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1700554095 脊髓灰质炎病毒的发现
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1700554097 脊髓灰质炎这一疾病一直伴随着人类历史,至今没有很好的治疗方案。疾病由脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)引起,该病毒主要侵犯人体神经元集中的脊髓灰质部分并造成永久损害,使这些神经无法继续支配相应的肌肉,出现肌肉无力、肢体弛缓性麻痹。好发于婴幼儿,故又称小儿麻痹症。
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1700554099 在德国学习古语言和神学的雅各布·海涅(Jakob Heine,1800—1879),由于受到拥有一个矫形外科诊所的叔叔的影响,转向了学医,后来还接手了叔叔的诊所。他在工作中接触了许多下肢瘫痪、残疾的患者,经过仔细观察,他认为这属于同一类疾病。1840年,他首先阐明了脊髓灰质炎这种疾病。瑞典小儿科医生卡尔·奥斯卡·梅丁(Karl Oskar Medin,1847—1927)对本病进行了长期的研究。因此本病也被称为Heine-Medin病。
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1700554101 奥地利医学家卡尔·兰德施泰纳(Karl Landsteiner,1868—1943)在维也纳大学学习医学时就发表过饮食影响血液成分的论文,他曾在1891—1893年左右学习化学,并在慕尼黑受到诺贝尔奖获得者赫尔曼·埃米尔·菲舍尔(Hermann Emil Fischer,1902年诺贝尔化学奖获得者)的指导。1900年兰德施泰纳发现两个人的血液接触后,可能引起凝集的现象,于是他转向免疫和抗体方面的研究。1901年,他发现凝集反应是血清造成的,经过进一步研究,他鉴别了人类的A、B、O(最初他命名为A、B、C)血液分型,由于他的发现,输血治疗成为可能。后来兰德施泰纳因输血方面的贡献被授予1930年诺贝尔生理学或医学奖。
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1700554103 自1897年至1908年,兰德施泰纳回到维也纳大学,从事病理解剖学研究,期间他采集了3600多个解剖标本。1908年到1920年,兰德施泰纳成为威廉明娜医院(Wilhelminenspital hospital)的解剖员,在这里,他与儿科医生埃尔温·波佩尔(Erwin Popper,1879—1955)一起发现了脊髓灰质炎病毒。他们的发现使脊髓灰质炎病毒疫苗的研制成为可能。
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1700554105 脊髓灰质炎病毒的培养
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1700554107 1900年以来,脊髓灰质炎爆发过几次流行,危害一次比一次厉害。1934年的洛杉矶爆发脊髓灰质炎流行,其中接诊本病的5%的医生与11%的护士受到了感染。1921年夏天,尚未担任美国总统的富兰克林·罗斯福在一次游泳后也感染了脊髓灰质炎病毒,最终造成了下肢瘫痪,下半生在轮椅上度过。1938年,已经担任美国总统的罗斯福建立了国家小儿麻痹症基金会(National Foundation for Infantile Paralysis,NFIP),用于救治脊髓灰质炎患者,并促进疫苗的研制。
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1700554109 1933年,美国圣路易斯地区发生了一次蚊子传播的脑炎流行。1934年,美国医师查尔斯·阿姆斯特朗(Charles Armstrong,1886—1967)作为NIH的工作人员,参与了对这次脑炎流行病调查。研究团队首先从猴子,而后从白鼠身上分离了引发这种脑炎的病毒。阿姆斯特朗描述了这一疾病,并将之命名为脉络丛脑膜炎。1939年,在研究脉络从脑膜炎时,阿姆斯特朗成功地在实验室把脊髓灰质炎病毒(一个低毒性的分型)传给猴子,而后又传给大鼠,接着是小白鼠。这一成功引发了人们对脊髓灰质炎病毒研究的热潮。
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