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极简新药发现史 [:1700552734]
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从抗微生物制剂到利尿药：汞剂被氯噻嗪类药物替换
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心衰导致水肿、腹水，一开始，医生尝试放血疗法，但不理想。文艺复兴时期瑞典医生巴拉塞尔士（Paracelsus，1490—1541）曾尝试用汞来治疗。约翰·布莱科尔（John Blackall，1771—1860）把心衰与尿联系起来，认为汞剂有效果。同时期的威廉·维瑟林（William Withering）则提出用洋地黄治疗，取得了一定效果。后来还有人发现，小剂量的氯化汞与洋地黄联用，效果会更好。
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1917年，拜耳公司新上市的治疗梅毒的药物——Novasurol（含苯环、甲基的有机汞剂，易溶于水）。1919年，艾弗瑞·福格尔（Afred Vogl）在护士帮助下为一个心衰的梅毒患者用了这一药物，发现了其利尿作用。1920年，又有研究人员发现其有利尿和排钠的作用，而阿托品可以抑制这些作用。从此，汞利尿药大量应用于治疗心衰水肿患者。类似药物有：Novasurol（汞含量33.9%），Mercuhydrin（汞浓度39毫克每毫升），Thiomerin（汞浓度40毫克每毫升）。这些汞剂大量用于临床后，虽然产生了很好的治疗效果，但也造成了不少副作用，甚至出现死亡病例。
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1949年，美国波士顿医生威廉·施瓦茨（William Schwartz，1922—2009）把大剂量磺胺类药物给3位心衰患者口服，发现产生了利尿作用，缓解了心衰患者症状。但因药物毒性大，他放弃了这一疗法。
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卡尔·H.拜耳（Karl H. Beyer）是一位化学家，他在美国默克公司时，与同事合成了一些磺胺类化合物以及苯并二噻嗪的衍生物，其中就有氯噻嗪（chlorothiazide）[6]。
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动物实验显示，这一化合物利尿效果非常好，而且使用安全。随后的临床实验显示，氯噻嗪不但对心衰患者有用，而且对高血压患者效果也非常好。1958年，本品以克尿塞（Diuril）为商品名推向市场。良好的市场反应，使其他噻嗪类化合物相继上市。1959年，美国默克公司和汽巴公司同时上市了氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide），后者只不过把双键变单键，增加了一个氢原子，但效果却提高了几倍。1962年，赫希斯特公司又推出了呋塞米（frusemide或furosemide）这一强效利尿药。
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这些药物很快占领了汞剂的地位。在20世纪90年代血管紧张素转化酶抑制剂出现之前，噻嗪类药物一直主宰着利尿药市场。目前，利尿药仍然是治疗高血压的最佳药物之一。在2008年，氢氯噻嗪在美国处方降压药数量排名中列第二位。
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极简新药发现史 [:1700552735]
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细胞电生理作用研究的意外现象：抗肿瘤药顺铂的发现
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顺铂（cisplatin）早在1845年就由米谢勒·佩罗内尔（Michele Peyrone，1813—1883）合成（故也称佩罗内尔盐）。1893年，瑞士化学家阿尔弗雷德·维尔纳（Alfred Werner，1866—1919，1913年因研究过渡金属配合物构型获诺贝尔化学奖）推测出了它的结构。
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密歇根州立大学（Michigan State University）化学系的巴尼特·罗森堡（Barnett Rosenberg）和其同事设计一个实验以确定细胞在电场（电流）存在的情况下，其生长是否受到影响。他们把铂电极放入大肠杆菌培养液，通电后进行观察。虽然细菌在生长，但细菌分裂被抑制，使得菌丝越长越长，甚至比一般菌丝延长了300倍。
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开始他们以为是电磁场的作用，但当他们分析细菌培养液时，发现了从电极游离的铂，以及在培养液中与氯离子和胺离子形成的铂的络合物，4价铂（cis-［PtCl4（NH3）2］）有抑菌的作用。更进一步研究，他们发现2价铂顺铂（cis- ［PtCl2（NH3）2］）的抑菌作用更强。这个重要发现，1965年发表在《自然》（Nature）杂志上[7]。随后他们又进行了顺铂动物（大鼠）肿瘤的研究，发现其可以很好地抑制肿瘤。
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这些发现公布后，百时美-施贵宝公司很快参与进来，该公司向密歇根州立大学购买了专利权，并在20世纪70年代初期与美国国家癌症研究中心（National Cancer Institute，NCI）合作进行人体试验。最初的人体试验显示了很好的疗效，但同时却带来强烈的副作用，包括严重的恶心、呕吐、耳鸣、听力下降、关节疼痛等。好在NCI优化了方案，以辅助药物控制这些副作用，顺铂的强大疗效终于显现出来。特别是在治疗睾丸癌时，100%有效。
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本品于1978年被FDA批准，用于治疗睾丸癌和子宫癌。顺铂进入体内后，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡。顺铂对多种癌症都有很好的治疗和抗癌作用，可以说是一种广谱抗癌药。而密歇根大学每年也获得上千万美元的专利权收入。
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极简新药发现史 [:1700552736]
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从降糖茶到抗肿瘤药：长春碱的发现
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为了寻找降糖药，加拿大西安大略（Western Ontario）大学的罗伯特·诺贝尔（Robert Noble）和查尔斯•托马斯•比尔（Charles Thomas Beer）从马达加斯加长春花植物（vinca rosea）中分离得到了多种生物碱物质，他们把这些物质注射给兔子。希望能看到降血糖作用，因为这种长春花叶子被人用来当作降糖茶饮用。
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但其中一组兔子死亡，死亡原因不是低血糖，而是因为白细胞急剧下降引起免疫力低下，感染疾病而死。于是他们把这一物质应用到了肿瘤动物身上，发现动物肿瘤变小。1958年，他们分离纯化了这一物质：长春碱（vinblastine），并发表了这一结果[8]。
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在同一时期，礼来公司的J.G.阿姆斯特朗（ J.G. Armstrong）和戈登·H.斯沃博达（Gordon H. Svoboda）也发现这一物质。1958年1月，他们也对长春花提取物做一次筛选，之前已经对三十几种不同植物做了筛选。这次发现长春花提取物对患有淋巴细胞白血病的老鼠有效。1961年，斯沃博达通过柱层析技术，提取出了更有效的物质，命名为长春新碱（vincristine）。
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因为长春新碱合成困难，所以礼来公司与中印边界的农民签订协议，由他们种植长春花以供药材提取用。1963年，本品以商品名Oncovin上市，治疗急性小儿白血病。后来又推广到治疗其他肿瘤。1985年本品给礼来公司带来了1亿美元收入。
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极简新药发现史 [:1700552737]
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沈宗瀛发现非甾体抗炎药吲哚美辛
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沈宗瀛，发现吲哚美辛等多种镇痛类新药
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引自：http://chem.virginia.edu/wpcontent/uploads/2009/06/shen.jpg
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沈宗瀛（T.Y.Shen，1924— ）于1946年毕业于中国中央大学，随后去英国学习有机化学。1950年，他在美国俄亥俄州立大学（Ohio State University）攻读博士学位后，又去了MIT担任助教，于1956年加入美国默克公司。他的妻子埃米·沈（Amy Shen）研究离子与血清白蛋白结合性质，她基于斯卡查德方程（Scatchard Equation）得到了斯卡查德作图（Scatchard plot），用以研究生物分子的结合力，并应用于新药开发。