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内科学新进展 [:1700627013]
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第一节 Graves病及Graves眼病的若干进展
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摘 要 Graves病（GD）是一种器官特异性自身免疫性疾病，由T淋巴细胞介导，以TSH受体抗体（TRAb）作为特征性的抗体。T淋巴细胞的激活需接受双重信号，除T细胞抗原受体与MHC抗原复合物结合外，还需协同刺激信号参与，其中主要为B7-CD28/CTLA-4。GD药物治疗后复发率较高，如何降低GD的复发率目前仍是GD治疗中的难题。Graves眼病（GO）的发病机理主要为自身免疫，TSH受体（TSH-R）是最重要的自身抗原。正确仔细地判断GO的活动度和严重度对治疗方案的选择非常重要，但目前尚没有十分有效的评判标准。2008年欧洲甲状腺眼病组织（EUGOGO）公布了最新GO诊治共识，认为大剂量静脉使用激素治疗活动性和严重的突眼比口服激素效果更佳；131I治疗后1～3d开始加服强的松治疗，可将同位素治疗后15％左右的突眼加重比例降至几乎为零。
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Abstract Graves’ disease is an organ-specific autoimmune thyroid disease mediated by T cells and characterized by the presence of anti-thyrotropin receptor antibody（TRAb). In addition to the recognition of antigen（the first immune cell signal), immune cells（both T and B）also depend on secondary signals to enter an active proliferative and secretory state. Important second signals for the T cells include the B7-CD28/CTLA-4 family of cell surface molecules found on antigen presenting cells. Because of the high recurrence rate in the treatment of Graves’ disease, it remains a problem to manage the disease effectively with drugs and avoid the recurrence. Graves’ Orbitopathy（GO）is also an autoimmune disorder and thyrotropin receptor（TSHR）is the most important autoantigen. Grading the activity and the severity of GO is fraught with difficulties; however, classifying patients into active/inactive GO categories is frequently possible and greatly facilitates decision-making. In 2008, the European Group on Graves’ Orbitopathy（EUGOGO）published the consensus statement on the management of GO. Patients with severe or active GO should be treated with intravenous glucocorticosteroids as the first-line treatment. Patients with active GO given radioiodine should be offered prophylactic steroid cover（commencing with 0.3-0.5mg of prednisone/kg/bw per day orally 1-3 days after radioiodine). The risk that about 15% patients may develop new eye disease or experience progressions of pre-existing GO is almost eliminated by giving a short course of oral glucocorticoids after radioiodine.
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一、Graves病免疫异常的研究进展
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（一）体液免疫
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Graves病（GD）是一器官特异性自身免疫性疾病，存在有TSH受体抗体（TRAb)、甲状腺球蛋白抗体（TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb)、T3-Ab、T4-Ab、钾／碘同向转运体（symport）抗体、第二胶质成分（second colloid component）抗体、甲状腺生长刺激或抑制抗体等。其中以TRAb作为特征性的抗体，可作为GD的诊断、病情程度、预后的估计和停药的指标之一及治疗方式选择的参考。
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（二）细胞免疫
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GD是T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病。Graves病时CD4+T细胞（辅助性T细胞）和CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）增多（也有研究发现CD8+T细胞并无增加），而抑制性T细胞下降。通过T－细胞抗原受体（T Cell Receptor, TCR)，CD8+T细胞识别结合于MHCⅠ类分子的抗原（大部分体细胞表达此抗原），CD4+T细胞识别结合于MHCⅡ类分子（仅存在于抗原提呈细胞，APC）的抗原（如GD时的表达于甲状腺滤泡细胞表面的TSH-R），T淋巴细胞对加工的抗原（抗原蛋白质的一部分）作出反应而被激活，T淋巴细胞激活产生细胞因子（如IL-2），刺激T淋巴细胞增殖，B淋巴细胞成熟及抗体产生。
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诱发因素：病原体感染（如结肠耶和森菌）、应激、性激素及甲状腺内碘的水平等。
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（三）细胞因子
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细胞因子在GD发病中的作用尚未完全肯定。辅助性T细胞分Th1/Th2亚群，Th1以表达IL-2、IFN-r、TNF为主，Th2以表达IL-4、IL-5、IL-6为主，分别介导细胞免疫、体液免疫应答。IFN-r、TNF、IL-1可诱导甲状腺细胞表达MHCⅡ类抗原而使其成为抗原提呈细胞，参与甲状腺的免疫损伤过程。可溶性白介素2受体（sIL-2R）是淋巴细胞活化的标志，主要与GD的活动性相关。
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（四）协同刺激因子
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20世纪80年代以来，人们认识到T淋巴细胞的激活需接受双重信号，除TCR与MHC抗原复合物结合外，还需协同刺激信号参与，其中主要为B7-CD28/CTLA-4。CD28是一种存在于T细胞表面的跨膜糖蛋白，几乎表达于所有CD4+T细胞和大多数CD8+T细胞。CD28分子的传递信号启动了抗原提呈细胞（antigen presenting cell, APC）上的B7分子与T细胞上的CD28分子可互为配体—受体相结合而相互作用，这是APC提呈特异性抗原最大限度活化T细胞所不可缺少的。由CD28介导的辅助刺激途径具有如下功能：分泌细胞因子B7分子或抗CD28单克隆抗体与CD28的相互作用，使Th1细胞分泌高水平的IL-2，IL-6，IFN-γ，GGM-CSF及TNF-α，使Th2细胞分泌较多的IL4，IL-5和IL-10等，并可使细胞表面细胞因子受体的表达增多。CTLA-4只表达于激活的CD4+、CD8+T淋巴细胞表面，并且表达量只有CD28的2％～3％，但与B7的亲合力较CD28与B7的亲合力高出20～150倍。研究发现，CTLA-4通过其抗体，与第二抗体交联或固定成串珠状来抑制T细胞的活化，提高抗原特异性的凋亡，并抑制Th1和Th2细胞因子的产生，因此在正常T淋巴细胞增殖、活化中起着重要的抑制作用，即下调T细胞活化状态。目前认为，CD28和CT-LA4是一对具有正负调节功能的重要共刺激分子，在激活的B细胞等APC表达高水平B7分子时，B7/CD28信号传递途径占优势，B细胞被激活后，分泌IL-2等细胞因子并增殖、分化为效应细胞，大量激活T细胞，激活的T细胞大量表达CTLA4和CD28，而CTLA4与CD28竞争性结合B7分子，抑制T细胞从G1期进入S期，抑制IL-2转录因子的活性，继而下调或终止T细胞的反应。CD28分子的信号转导可导致T细胞扩大增殖和IL-2的产生，活化的T细胞及其分泌的细胞因子可诱导甲状腺上皮细胞表达HLA-Ⅱ类抗原，变成抗原提呈细胞，进一步增强自身免疫性反应，且引起抗凋亡因子Bcl的表达，而Bcl过量表达能抑制T细胞的正常凋亡。CTLA-4被认为是T细胞活化的负性调节剂，抑制TCR和CD28介导的IL-2等细胞因子的产生。
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二、Graves病和感染——卫生假说（hygiene hypothesis)
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卫生假说认为多次接触不同感染使免疫系统能够更好的控制自身免疫反应。因此，生活条件改善，感染机会减少，可使自身免疫性疾病的发病风险增高。在经过免疫的Graves病小鼠模型中，卡介苗感染可使甲状腺功能亢进的发生机会减少，这与多项研究的结果相一致。Kondrashova等近期发表了一项流行病学研究结果，对象为两组遗传背景相似、生活地域相近的儿童，芬兰组生活富裕，俄罗斯组经济状况较差。他们发现，在经济状况较差的群体中，甲状腺自身抗体的发生率要低很多，而该抗体是未来发生Graves病的标记。这些资料与假设相符，即多次感染使儿童接触多种外部抗原，可防止甲状腺自身免疫的发生。当然他们的结论也存在若干问题，如两组研究对象的碘摄入状态未经核实。但这些分析的结果确实与卫生假说一致，说明感染次数减少可能会降低免疫系统防止发生自身免疫反应的能力。在这方面，Toll样受体（TLR）的作用对于深入研究可能是一个重要的领域。TLR能识别与病原体相关的分子结构，它们的参与可激活天然免疫系统。这可为免疫训练提供一条共同的途径。缺乏这种训练可能导致自身免疫细胞的异常激活。感染是Graves病的中介因子还是抑制因子仍无定论，还需要进一步研究探讨。
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三、TRAb的临床意义
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（一）TRAb的命名
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TRAb是一类多克隆抗体，按照测定方法的不同而有不同的命名（表5-1）。
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表5-1 TSH受体抗体的命名
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（二）TRAb在GD诊断中的价值
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在初诊GD, 75％～100％的病人中存在有TRAb, 其中TSAb的阳性率较高（85％～100％），TBII的阳性率略低（75％～96％）。用目前的测定方法，GD诊断时TRAb的阳性率在90％左右（国外，国内约75％）。由于TRAb是GD的特异性抗体，因此，在单结节或多结节性毒性甲状腺肿的患者中，TRAb阳性提示合并有GD（这种情况在轻度缺碘地区较常见）。但也有报道，15％～33％的无痛性甲状腺炎TSAb或TBⅡ阳性。
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（三）TRAb可作为病情轻重的指标
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一般认为，TRAb的水平与以血清甲状腺激素估计的甲亢病情程度平行，反映了甲状腺内炎症性自身免疫的程度和病程。而且有研究发现，在未治疗的GD患者，TRAb水平与甲状腺大小是一致的，而甲状腺生长刺激免疫球蛋白是否与自身免疫性甲状腺肿大有关仍未得到证实。
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