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内科学新进展 [:1700627018]
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内科学新进展 第二节 延缓慢性肾功能衰竭进展策略
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摘 要 任何病因的肾脏疾病都会导致肾单位丢失，并产生蛋白尿、高血压、肾功能不全的临床综合征。RAS阻断可作为延缓慢性肾脏病（CKD）进展的基础治疗。目标血压＜130/80mm Hg; 蛋白尿＜0.5g/d应作为一个独立的治疗目标；尽管有争议，低蛋白饮食〔0.6g/(kg·d）〕对于CKD患者是合适的。高脂血症会加重CKD进展，治疗高脂血症可能改善肾功能；戒烟与血糖控制有助于延缓CKD进展。这些干预措施简单有效，将有效延缓肾功能衰竭，并减少终末期肾功能衰竭的发生率。
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Abstract Kidney disease of any cause all results in substantial loss of nephrons, characterised by hypertension, proteinuria and a progressive decline in renal function, Therefore, the use of renin-angiotensin-system（RAS）antagonists should be regarded as fundamental therapy for slowing the progression of CKD. Hypertension should be treated aggressively to achieve a blood pressure target of ＜130/80mmHg. Reduction of proteinuria to ＜0.5g/day should be regarded as an independent therapeutic goal. Although inconclusive, there is some evidence to support moderate dietary protein restriction to 0.6g/(kg·d）in CKD patients. Hyperlipidaemia may contribute to CKD progression and should be treated to reduce cardiovascular risk and potentially improve renal protection. Smoking cessation should be encouraged and, where necessary, assisted. Among diabetic patients tight glycaemic control should be achieved（glycosylated haemoglobin ＜7%). These interventions are simple and relatively inexpensive. If applied to all patients with CKD, they will result in substantial slowing of renal function deteriorations in many patients and thereby reduce the incidence of end-stage renal disease and require renal replacement therapy.
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慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是各种肾脏病于急性阶段未经控制后的共同转归，它是一种临床综合征。目前国际上公认的定义为：肾脏损害≥3个月，表现为下列之一者：肾脏病理异常和（或）尿成分异常（如有血尿、电解质异常、pH异常）和（或）影像学异常；或GFR＜60ml/(min·1.73m2)，有或无肾脏损害。慢性肾脏病一旦形成，常常以不同的速度发展、进行、直到终末期肾功能衰竭。长期的血液透析患者的快速增长给全世界各国卫生保健系统带来了巨大的负担，也占用了巨大的医疗资源。即使在完善的社会保健体系中，目前对于慢性肾功能不全的认识和治疗都还是远远不够的，肾功能衰竭的发病率在过去15年中成倍增长。虽然随着透析技术的明显进步，但慢性肾功能衰竭（CRF）临床长期透析患者的年死亡率仍高达20％以上。而且由于慢性肾脏病的持续进展的性质，以及平均年龄寿限的延长，糖尿病、动脉粥样硬化、心、脑血管事件等与慢性肾脏病有密切相关疾病的发病率上升，因此在原发病因治疗的基础上，应尽可能采用行之有效的综合治疗措施以延缓进展到终末期肾衰，是一件非常急迫的需要。近年来，随着对CRF发病机制研究的不断深入，在延缓CRF进行性恶化措施方面也取得了长足的进展。
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一、慢性肾功能衰竭进展的机制
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肾单位不断遭受破坏而丧失其功能，从而导致一系列病理改变，仍然被认为是慢性肾功能衰竭进展的主要机理（见图6-1）。
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（一）肾小球毛细血管血流动力学改变
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在慢性肾疾病时，很多肾单位不断遭受破坏而丧失其功能，残存的部分肾单位轻度受损或仍属正常，称之为健存肾单位。在代偿期，健存肾单位发生代偿性肥大，其肾小球毛细血管血压和血流量增加，从而导致单个健存肾单位的肾小球滤过率增多。长期负荷过重会导致肾小球发生纤维化和硬化，因而促进肾功能不全的发生。
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图6-1 慢性肾功能衰竭疾病进展机制
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（二）大量蛋白尿
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病变小球大量异常超滤出蛋白导致小管间质损伤。大量蛋白尿成为小球损伤到继发肾小管间质纤维化的中间桥梁。同时大量蛋白尿容易导致足突细胞损伤，受伤的足突细胞是纤维化因子TGF-β的重要产生来源。
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（三）血管紧张素Ⅱ升高
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血管紧张素Ⅱ是导致肾损伤相关血液血流动力学改变的关键因子。研究还发现血管紧张素Ⅱ具有其他促进慢性肾病加重进展的因素。能促进系膜细胞的增殖和TGF-β的产生；刺激纤溶酶原激活物抑制剂－1的产生。激活巨噬细胞活化并增强吞噬功能，刺激肾上腺异常产生醛固酮。
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二、慢性肾衰进展的治疗策略
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（一）抗高血压治疗
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高血压是慢性肾脏疾病最为重要的并发症之一，在血液透析和腹膜透析的患者中，高血压的发生率约为80％和50％在肾脏疾病的早期，高血压的发生率也很高。多个流行病学研究证实高血压是肾病进展的高，危和独立因素。高血压与肾脏进行性损害密切关系，高血压能加速肾脏疾病恶化。在CRF患者，如能经常观察血压水平，并将其控制在正常范围，则CRF的自然恶化趋势将会得到延缓或控制，减少心血管疾病的发生、发展。降低高血压实际上是延缓各种肾脏病进展的最简单、最有效的方法之一。降压要求的主要关键有：①降压的目标；②使用合理的降压药物。传统的观点认为肾脏病不宜降压过低，因此普遍的实践是将血压控制在140/90mm Hg左右。这种概念的历史原因，主要是降压药物不够理想，一方面难以将血压降到更低，另一方面认为血压降得过低，可以造成肾脏灌注不良。而现在应用的许多降压药物对肾脏血流自我调节的影响已很少，因此降压到更低的目标，一般不会出现肾脏灌注不良的影响。让所有医师以及肾病患者充分了解肾脏病时应该达到降压目标的道理是一件非常简单的事，虽然充分的实施必然十分困难，但可以为延缓肾病进展带来重要的实际好处，应该加以坚持。证据提示，CKD进展与系统高血压有关，血压增高肾功能恶化加快。系统高血压传递到肾小球毛细血管床使球内压增高，这可能是肾小球硬化的始动因素。舒张压超过90mm Hg的患者，其肾脏病进展速度是血压正常者的两倍。GFR的下降速度与血压有关，控制血压低于130/85mm Hg，GFR的下降大约为每年2ml/min。有蛋白尿的非糖尿病肾病和糖尿病肾病患者，若用ACEI或ARB控制平均动脉压（MAP）在92mm Hg(125/75mm Hg)，其GFR的下降速率几乎接近正常人。MDRD研究提示有蛋白尿的CKD患者控制血压尤为重要。为了取得同样的肾脏保护作用，蛋白尿＞3g/24h的患者需控制血压在更低的水平即MAP92mm Hg（相当于血压125/75mm Hg），蛋白尿1～3g/24h的患者可将血压控制在145/85mm Hg以下（MAP98mm Hg)。
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1．合理使用肾素—血管紧张素系统（RAS）阻断药物
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在选择肾病高血压治疗药物时应尽量将RAS阻断药物包括在内。RAS阻断药物除了可以很好地起到降压作用外，还对许多脏器有保护作用，主要为心、脑、肾等脏器。阻断RAS治疗所获得的好处主要是来自降压效果，但从近年来大型临床实验证实，RAS阻断剂除降压以外还有其他作用。这是因为：血管紧张素Ⅱ除升高血压外，还有以下多种作用：①促进心肌增生、肥大；②促进炎症趋化因子产生；③刺激NAD(P)H/NADP氧化酶产生超氧化合物；④加剧胰岛素耐受；⑤促进血浆凝血活化抑制因子（PAI2I）生成；⑥促进动脉粥样硬化等而使心、肾、脑（血管）过度重塑等。另外，除循环RAS以外，还有组织RAS的存在，后者在应用降压剂量的RAS阻断药物时往往未被充分抑制，此类的研究发现在糖尿病肾病中最为明确。因此，选用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）已成为本病治疗的常规。
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随着ACEI在临床上广泛运用，其副作用也越来越受到人们的重视。美国心脏学会（AHA）杂志Circulation刊登了一篇题为“血管紧张素转换酶抑制剂治疗肾病的反思”的文章，该文指出ACEI治疗心衰和高血压过程中可能会出现肾功能恶化，届时应中止给药，并检查肾功能。AHA的报告总结了ACEI使用原则和药理机制：①ACEI可改善充血性心衰患者的肾血流量，稳定肾小球滤过量；②ACEI适用于糖尿病肾病患者，以及尿蛋白排泄超过1g/d的非糖尿病肾病患者；③ACEI可使充血性心衰患者的血肌酐很快上升，其中有10％～20％的患者呈非进行性改变，这是ACEI造成肾血流动力学改变的结果。当血流动力学改善后，血肌酐常常较稳定，并会有所下降；④尽管没有标志着ACEI禁忌的血肌酐值，但慢性肾衰患者使用ACEI过程中常出现血肌酐增高；⑤在纠正急性肾衰前应暂时停用ACEI, 也不能用AⅡ受体拮抗剂代替ACEI, 当急性肾衰纠正后，还可再用ACEI; ⑥出现急性肾衰时应尽可能排除是否有全身性低血压、细胞外体液量减少及是否使用肾毒性药物等，还要排除肾动脉狭窄的可能；⑦高钾血症是糖尿病肾病和慢性肾衰患者使用ACEI过程中常出现的并发症，在使用ACEI初期就应该根据血肌酐减少饮食中的钾摄取，并避免使用促发高钾血症的药物。著名的肾病学家Bakris认为，当ACEI使肾功能损害的患者血肌酐上升30％时，可以减半量使用，若血肌酐上升超过30％，则须停药。
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血管紧张素转换酶抑制剂具有降蛋白尿，保护肾脏，延缓肾功能衰竭的作用。目前已广泛应用于降蛋白尿、延缓肾功能衰竭的治疗。但是应当注意到ACEI使用不当可导致慢性肾衰加重，甚至不可逆转，进入血液透析治疗。
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2．钙通道阻滞剂（CCB)
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对于慢性肾病，CCB是安全的并能有助于患者达到降压目标。然而二氢吡啶类CCB不能延缓CRF的进展，并有可能增加蛋白尿并促进CKD进展。因此二氢吡啶类CCB是应用于非蛋白尿患者降压的一线用药，对于蛋白尿患者应联合运用ACEI或ARB; 相反对于非二氢吡啶类CCB具有抗蛋白尿作用，因此均有肾保护作用。
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3．β受体阻滞剂
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