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内科学新进展 第四节 原发性肾病综合征的免疫抑制治疗进展
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摘 要 肾病综合征是指以大量蛋白尿〔成人＞3.5g/d，儿童＞40mg/(m2·h）或＞1.0g/(m2·d）〕、低白蛋白血症（血浆白蛋白成人＜30g/L，儿童＜25g/L）、水肿和高脂血症为特征的临床综合征，其中大量蛋白尿和低蛋白血症为诊断肾病综合征的必备条件。多种病因可引起肾病综合征，本节中讨论的仅限于原发性肾病综合征，按照病理分类，介绍目前肾病综合征免疫抑制治疗的研究现状及进展，特别介绍了一些临床随机对照研究的结果。
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Abstract Nephrotic syndrome consists of heavy proteinuria〔adult ＞3.5g/d, children ＞40mg/(m2·h）or ＞1.0g/(m2·d)〕, hypoalbuminaemia and oedema. Hyperlipidaemia and thrombotic disease are also frequently observed. In this chapter, we introduce current situation and research development in immunosuppressant regimen of primary nephrotic syndrome, according to pathological classification, including minimal change nephropathy, mesangial proliferative glomerulonephritis, membranous nephropathy, membranoproliferative glomerulonephritis and focal segmental glomerulosclerosis. The introduction focuses on the results of clinical randomized controlled trials.
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一、肾病综合征定义及相关概念
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肾病综合征（nephrotic syndrome）是指以大量蛋白尿〔成人＞3.5g/d，儿童＞40mg/(m2·h）或＞1.0g/(m2·d）〕、低白蛋白血症（血浆白蛋白成人＜30g/L，儿童＜25g/L）、水肿和高脂血症为特征的临床综合征，其中大量蛋白尿和低蛋白血症为诊断肾病综合征的必备条件。多种病因可引起肾病综合征，本节中讨论的仅限于原发性肾病综合征。
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在肾病综合征的治疗过程中有几个重要概念：①缓解：成人尿蛋白≤0.2g/d且血白蛋白＞35g/L; 儿童1周内至少3次尿蛋白＜4mg/(m2·h）且血白蛋白＞35g/L被视为完全缓解。成人尿蛋白在0.21～3.4g/d之间伴/不伴尿蛋白水平较基线下降≥50％；儿童水肿消失，血白蛋白＞35g/L，尿蛋白量维持＞4mg/(m2·h）或＞100mg/(m2·d）被视为部分缓解。②激素抵抗：成人强的松1mg/(kg·d）治疗4月后肾病综合征仍然持续存在；儿童强的松60mg/(m2·d）治疗4周后肾病综合征仍然持续存在。③复发：成人治疗缓解后出现尿蛋白＞3.5g/d; 儿童治疗缓解之后出现有3d尿蛋白定性＞3+或尿蛋白＞40mg/(m2/h)。④频繁复发：6月内复发次数≥2，或者1年内复发次数≥4。⑤激素依赖：成人治疗撤药期间连续2次复发或激素停药后2周内连续复发2次或以上；儿童在激素隔日使用或停药2周内连续2次或以上复发。
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二、不同病理类型的原发性肾病综合征的免疫抑制治疗
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1．微小病变性肾病（minimal change nephropathy, MCN)
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病理学特征为光镜下肾小球基本正常，近端肾小管上皮细胞可有脂肪变性，免疫荧光阴性，电镜下脏层上皮细胞足突融合。
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糖皮质激素的常用剂量为泼尼松1～1.5mg/(kg·d)〔儿童2mg/(kg·d）〕，连用8～12周，然后每1～2周减少10％，减至30mg/d时维持4～8周，然后缓慢减量直至停药，整个疗程1～1.5年，该方案称为“双平台疗法”。本型大部分对糖皮质激素治疗有效，4周内尿蛋白转阴者在儿童可达90％，在成人约为60％～70％，但缓解后容易复发。对于激素依赖或激素抵抗者，需减慢激素撤药速度或加用其他免疫抑制剂。
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细胞毒药物如环磷酰胺、苯丁酸氮芥在激素诱导缓解的基础上可以减少复发。对于激素依赖或激素抵抗的儿童肾病综合征患者，加用静脉环磷酰胺500mg/(m2·d）连用6个月，或口服环磷酰胺2mg/(kg·d）连用12周，可降低复发率，延长缓解持续时间并且减少激素使用量。成人微小病变性肾病综合征患者使用细胞毒药物也可达到81％的完全缓解率及8.5％的部分缓解率。但由于其具有性腺毒性、致癌等毒副作用，仍需多中心循证医学证据验证其近远期安全性。
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目前在微小病变性肾病综合征中循证医学证据较多的是环孢素。早在1992年，法国儿科肾脏病协会发起的一项多中心随机对照试验比较了环孢素和苯丁酸氮芥在40例患儿中的疗效，发现两组的缓解率均较好，但环孢素组复发率高，且多发生在减量过程中及停药后6个月内；环孢素和苯丁酸氮芥的两年维持缓解率分别为5％和45％。一项2006年发表的多中心前瞻性随机对照试验比较了单用激素〔60mg/(m2·d）共6周，然后减为隔日40mg/(m2·d）继续6周〕与联用环孢素〔蛋白尿缓解后开始加用环孢素150mg/(m2·d）共8周〕在儿童患者中的疗效。结果发现随访至1年时，单用强的松组复发率高，但随访至2年时，两组的复发率相似；联合用药对＜7岁并且起病时血清总蛋白小于44g/L的患儿有益。
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基于细胞毒药物的毒副作用和环孢素的高复发率和肾毒性，其他免疫抑制剂在微小病变性肾病综合征中的研究一直在进行中。有报道表明，激素联合咪唑立宾治疗频繁复发或激素抵抗的小儿肾病综合征可降低复发率并延长缓解期，且咪唑立宾联合环孢素或甲泼尼松冲击治疗效果更佳。2005年发表的一项队列研究观察了霉酚酸酯在儿童激素或环孢素抵抗／依赖的肾病综合征中的疗效，其中纳入了11例微小病变性肾病患者，发现其对维持激素依赖患者的蛋白尿缓解率方面与环孢素有相似的效果，且副反应较少。另外尚有相关回顾性研究报道了他克莫司在激素抵抗或激素依赖的微小病变性肾病综合征中的有效性。
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2．系膜增生性肾小球肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis, MsPGN)
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主要病理特点是肾小球系膜细胞增生，系膜基质增多，肾小球毛细血管壁基本正常，包括局灶性增生和弥漫性增生，根据系膜细胞增生，系膜基质增生的程度分轻、中及重度系膜增生性肾小球肾炎。是我国最常见的肾小球疾病，占原发性肾病综合征的5％～10％。由于病人的临床表现、病理改变、病程改变和预后差异较大，治疗上也应该做到因人而异。其中，对于病理表现为轻度系膜增生性肾小球肾炎的肾病综合征患者，常规激素治疗方案（同微小病变性肾病）可以获效，对于激素抵抗的系膜增生性肾小球肾炎或病理表现为中、重度系膜增生性肾小球肾炎的患者，一般主张采用糖皮质激素和（或）其他免疫抑制剂的方案。有关环磷酰胺、环孢素、霉酚酸酯、他克莫司治疗的相关报道都有，但以霉酚酸酯的临床研究最多，尚缺少大样本临床研究结果。
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轻度系膜增生性肾小球肾炎的治疗方案可参照微小病变性肾病，中重度系膜增生性肾小球肾炎的相关临床研究很少。早在2002年日本学者Ikezumi等的基础研究表明，他克莫司通过抑制Th1型细胞因子对系膜组织的损伤达到减少尿蛋白和延缓肾功能恶化的作用，提示其在系膜增生性肾小球肾炎中的可能应用前景。一项对60例表现为轻度系膜增生性肾炎病理改变的肾病综合征患者的随机对照研究比较了低剂量激素（30mg/d）联用他克莫司(2mg/d）和单用全剂量激素1mg/(kg·d）的临床疗效，6个月后他克莫司组的蛋白尿缓解率和血白蛋白上升效果均优于单用激素组，且没有出现副反应。这些新型免疫抑制剂在治疗中均显现出较好的缓解率，但长期复发率情况以及相比于传统免疫抑制方案的优势尚有待更多的多中心随机对照研究进一步证实。
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3．膜性肾病（membranous nephropathy, MN)
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病理学特征为肾小球基底膜弥漫性增厚，免疫复合物沿毛细血管壁或基底膜弥漫颗粒样沉积，电镜下上皮下电子致密物沉积。特发性膜性肾病在老年人群中发病率较高，膜性肾病存在肾功能逐渐恶化和自然缓解两种不同趋势，但仍有约30％～40％患者在5～15年内进展为终末期肾病。目前对于免疫抑制治疗方案尚无定论，可根据发病年龄、尿蛋白水平、肾功能、病理改变严重程度以及并发症等因素综合考虑是否需要采用免疫抑制治疗。
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早在1995年，Ponticelli等报道了意大利方案——6个月甲基泼尼松龙和苯丁酸氮芥周期性治疗〔1，3，5个月甲强龙1g静脉冲击3d, 接着口服泼尼松龙0.4mg/(kg·d）27d, 2，4，6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d）〕，对82例患者进行10年随访的结果，发现该方案具有降低尿蛋白和保护肾功能的作用。最近发表的一项随机对照研究通过对93例患者长达10年的随访表明，与未治疗组相比，泼尼松龙与环磷酰胺交替治疗6个月的方案〔1，3，5个月甲强龙1g静脉冲击3天，接着口服泼尼松龙0.5mg/(kg·d）27天，2，4，6个月口服环磷酰胺2mg/(kg·d）〕能显著提高蛋白尿缓解率，延缓肾功能进展，提高生活质量。细胞毒药物的疗效虽然确切，但其毒副作用仍然不容忽视。
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1999年，Frische等报道了小剂量环孢素（平均3.3mg/d）长期治疗特发性膜性肾病的安全有效性。2001年，Catteran等报道了一项随机对照试验的结果，比较了每日环孢素3～4mg/kg联合小剂量激素0.15mg/kg与安慰剂联用小剂量激素的疗效，发现26周后治疗组蛋白尿缓解率达75％，而对照组仅为22％；但远期效果不理想，随访52周后复发率高达43％。
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2004年，一项纳入了18个随机对照研究包括1025例患者的Meta分析表明，口服激素与安慰剂或不治疗相比没有任何优势；烷化剂（或联用糖皮质激素）能显著提高蛋白尿缓解率，其中环磷酰胺的副反应明显少于苯丁酸氮芥；但没有证据表明免疫抑制治疗能够提高人肾的长期存活率；环孢素与安慰剂相比，不能提高蛋白尿的缓解率及人肾长期存活率，但与糖皮质激素或烷化剂相比，有助于提高蛋白尿的部分缓解率。
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其他目前用于治疗特发性膜性肾病的新型免疫抑制剂均缺少大样本的随机对照研究结果。早期4个系列病例研究中共59例患者使用霉酚酸酯后40.7％达到部分缓解，8.5％达到完全缓解，但因随访期较短，没有对蛋白尿的长期缓解率做出评价。最近印度学者Senthil等发表的一项前瞻性随机对照研究纳入了21例膜性肾病患者，治疗组口服霉酚酸酯2g/d联用0.5mg/(kg·d)强的松2～3月，对照组采用环磷酰胺和激素隔月治疗共6个月，蛋白尿缓解率分别为64％和80％，没有统计学差异，两组间的复发率和感染发生率没有差异，提示采用霉酚酸酯与传统方法相比同样有效，而且可以减少激素用量，但长期疗效有待进一步观察。香港Chan等的随机对照研究也报道了相似的结果。他克莫司在膜性肾病治疗中的相关报道并不多。最近发表的一项前瞻性随机对照研究纳入了48例患者，其中25例口服他克莫司0.05mg/(kg·d)一年，随后的6个月内逐渐减量，对照组不治疗，结果表明他克莫司组能显著缓解蛋白尿，并延缓肾功能恶化。减量期间无复发，但停药后约一半缓解患者复发。本中心进行的一项前瞻性队列研究结果发现，膜性肾病发病早期使用激素联用口服他克莫司或静脉使用环磷酰胺持续24周可有效提高蛋白尿缓解率（24周疗程完全缓解率分别为66.7％和30.8％），且他克莫司组患者能更快达到完全缓解。美罗华（利妥昔单抗）在膜性肾病中的治疗仅有个案报道，尚无定论。
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4．膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)
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膜增生性肾小球肾炎又称系膜毛细血管性肾小球肾炎，特征性病理改变为系膜细胞和基质明显增生，插入邻近的肾小球基底膜和内皮细胞之间，使毛细血管壁增厚。该类型患者预后最差，10年内约半数病人发展为终末期肾病。目前尚无统一的治疗方案，也无相关循证学依据。既往认为激素或环磷酰胺冲击治疗副反应大，且大多无效，但长期隔日强的松、环磷酰胺治疗在有一定疗效且无毒性反应时可以低剂量长期维持。
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5．局灶性节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)
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