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内科学新进展 第二节 生物制剂在风湿性疾病中的应用
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摘 要 目前应用于治疗风湿性疾病的生物制剂包括：①针对促炎细胞因子生物制剂；抗肿瘤坏死因子抑制剂：依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗；白细胞介素（IL)-1受体拮抗剂阿那白滞素和抗IL-6受体单克隆抗体 tocilizumab；②针对抗B细胞的特异性抑制剂：抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗、抗CD22单抗依帕珠单抗、B淋巴细胞刺激因子（BLys）家族的单克隆抗体贝利单抗；③抗T细胞特异性抑制剂：细胞毒性T淋巴细胞抗原4-免疫球蛋白（CTLA4-Ig)。生物制剂目前已应用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮等的治疗，收到了良好的效果。但生物制剂也存在一定的不良反应，使用过程中要注意掌握适应证和禁忌证。
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Abstract In general, three categories of biological agents have been introduced into market for treatment of rheumatic disease: ①biological agents against inflammatory cytokines including anti-TNF agents（Etanercept, Infliximab and Adalimumab), receptor antagonist of IL-1（Anakinra）and anti-IL-6 receptor monoclonal antibody（tocilizumab); ②inhibitor specific for B lymphocytes: monoclonal antibody to CD20（Rituximab), monoclonal antibody to CD22（epratuzumab）and monoclonal antibody from B lymphocyte stimulator（BLys）famili（LymphoStat-B, belimumab); ③inhibitor specific for T lymphocytes: cytotoxic T lymphocyte antigen 4-immunoglobulin（CTLA4-Ig).
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These biological agents have been working effectively in clinical treatment of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis arthritis, systemic lupus erythematosus and many other rheumatic diseases. However, as adverse effect has been reported with biological agent usage, indication and contraindication should be taken into consideration carefully.
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近年来，随着基础免疫学研究的进展，对风湿性疾病的发病机制有了更深入的了解，特异性地抑制某个异常免疫反应的环节成为可能。生物制剂用于治疗风湿性疾病二十余年已经取了重要的研究成果，并开发出了一系列全新和鼓舞人心的生物制剂，其中包括：①针对促炎细胞因子生物制剂：抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）抑制剂：依那西普（etanercept)、英夫利昔单抗（infliximab)、阿达木单抗（adalimumab); 白细胞介素（IL)-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）和抗IL-6受体单克隆抗体（tocilizumab, 商品名ActemraTM, MRA); ②针对抗B细胞的特异性抑制剂：抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（ritux-imab)、抗CD22单抗依帕珠单抗（epratuzumab)、B淋巴细胞刺激因子（BLys）家族的单克隆抗体贝利单抗（lymphoStat-B, belimumab); ③抗T细胞特异性抑制剂，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4-免疫球蛋白（cytotoxic T lymphocyte antigen4-immunoglobulin, CTLA4-Ig)。
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一、生物制剂的种类及特性
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（一）抗炎性细胞因子的生物制剂
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1．TNF-α抑制剂的种类
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目前有3种TNF-α抑制剂：①重组Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白（etanercept, 依那西普，商品名：enbrel或益赛普），是由Ⅱ型TNF受体与IgG1的Fc部分组成的完全人源化二聚体。使用方法为每次25mg，皮下注射，1周2次。经皮下注射后缓慢吸收，平均半衰期为4.8d。该药与血浆中可溶性TNF-α以及细胞膜表面的TNF-α高亲和结合并中和其作用，使TNF-α的生物活性丧失，它还可以和TNF-β结合，后者与TNF-α有相似的生物活性，在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用，但依那西普结合TNF-β并产生抑制作用与临床疗效的关系还不清楚。②英夫利昔单抗（infliximab, 商品名：remicade或类克）是人嵌合的抗TNF-α的特异性IgG1单克隆抗体。英夫利昔的半衰期为9.5d, 使用方法为每次3～5mg/kg, 2h内静脉缓慢滴注，第0, 2和6周，以后每4～8周1次维持。英夫利昔也与可溶性和细胞膜表面的TNF-α高亲和结合，从而使TNF-α丧失生物活性，但它不与TNF-β结合。当英夫利昔与细胞膜表面特异性抗原结合，通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC作用）导致细胞溶解。③阿达木单抗（adalumimab, 商品名：humira），全人源化的TNF-α的特异性IgG1单克隆抗体。阿达木单抗的半衰期为14d。使用方法为每次40mg，皮下注射，每2周1次。体内和体外实验观察到，阿达木单抗与可溶性的TNF结合进而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合以达到其抗TNF作用。尽管还不知道其能否与膜型TNF结合，但是它具有固定补体或激发效应细胞而导致细胞裂解的潜在作用。
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2．抗IL-1受体拮抗剂（anakinra, 阿那白滞素）
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到目前为止，anakinra是唯一被批准用于治疗类风湿关节炎（RA）的直接抑制IL-1活性的人重组抗IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra)。Anakinra能与可溶性及细胞表面的IL-1受体结合，通过完全抑制IL-1与受体的结合来阻断其生物活性。Anakinra可抑制滑膜细胞和软骨细胞产生前列腺素，抑制活化的滑膜细胞和软骨细胞产生基质金属蛋白酶，具有软骨保护作用。分析RA患者的药物动力学观察到，Anakinra的最大血浆浓度出现在皮下给药1～2mg/kg后的3～7h。此外，Anakinra的终末半衰期是4～6h，每天给药直到第24周并未出现药物蓄积。
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3．抗IL-6受体单克隆抗体（tocilizumab, MRA)
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MRA是由日本Chugai制药公司利用重组DNA技术开发出来的完全人源化的抗IL-6受体（anti-IL-6R）的单克隆抗体。MRA通过竞争性与可溶性和膜结合型IL-6R结合，从而抑制IL-6的功能。
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（二）抗B细胞特异性生物制剂
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1．抗CD20单克隆抗体——利妥昔单抗（rituximab, 商品名：美罗华）
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利妥昔单抗是人／鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体，由抗人CD20的小鼠抗体的多变区和人IgG1κ链的恒定区组成。CD20表达于前B细胞、未成熟B细胞和所有成熟B细胞，其确切的功能并不清楚，被磷酸化后作为钙离子通道。利妥昔单抗可通过补体介导的B细胞溶解、抗体依赖细胞毒作用和激活Caspase-3蛋白酶诱导凋亡3种途径去除循环中表达CD20的B细胞。
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2．抗CD22单抗——依帕珠单抗（epratuzumab)
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依帕珠单抗是人源化的抗CD22单抗，同利妥昔单抗一样，依帕珠单抗可以去除B细胞。但不同的是，由于CD22仅表达在成熟B细胞表面，因此，抗CD22抗体仅能使B细胞下降40％～60％。此外，可能通过抑制B细胞受体（BCR）从而反向控制极度活跃的B细胞。
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3．贝利单抗（lymphoStat-B, belimumab)
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贝利单抗是一种人源化单克隆抗体，能与B细胞刺激剂（Blymphocyte stimulator, BlyS, 又称BAFF）结合并抑制其生物学活性，BlyS与其受体结合后促进淋巴细胞增殖、分化并增加免疫球蛋白的产生。目前该药正用于SLE患者的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。
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（三）抗T细胞特异性生物制剂（abatacept, 阿贝西普）
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活化的T细胞在风湿性疾病的发病中起重要作用，T细胞的活化需要两种信号，第一信号为抗原递呈细胞（APC）表达的MHC携带抗原与T细胞表面受体相结合；第二信号是APC表达的CD86/CD80与T细胞表达的CD28相结合，即辅助刺激信号。CTLA-4是与CD28具有同源性的免疫球蛋白超家族成员，和CD28竞争与CD80/CD86的结合，不同的是，CD28是T细胞活化的正性信号，而CTLA-4是抑制T细胞活化的信号，可以下调T细胞的增殖和细胞因子合成，抑制免疫应答。CTLA-4Ig, 是由人CTLA-4胞外部分和人IgG1Fc段形成的融合蛋白，抑制炎症反应的进展。
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二、生物制剂在风湿病中的应用
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（一）生物制剂在类风湿关节炎的临床应用
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类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的发病机制相当复杂，涉及一系列免疫反应：抗原进入关节腔后诱导巨噬细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞释放细胞因子和趋化性细胞因子，并上调黏附分子在外周血免疫细胞和滑膜上皮细胞上的表达，招募炎症细胞向关节腔内聚集。抗原、主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ分子和T细胞受体结合形成的三分子复合物（MHC-Ⅱ-Ag-TCR, ）激活T细胞，加上黏附分子和协同刺激分子表达的上调，导致细胞因子进一步释放。这些促炎症细胞因子刺激滑膜纤维母细胞、巨噬细胞、破骨细胞增生，又反过来产生基质金属蛋白酶，最终导致软骨和骨的降解。
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