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内科学新进展 第三节 免疫紊乱性疾病概论
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一、免疫紊乱性疾病的定义和历史
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（一）定义
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免疫紊乱性疾病包括一大类临床特点各异，但具有共同病因和发病机制——针对自身抗原发动过度的免疫反应引起的疾病。据估计，至少约有80多种人类疾病中，自身免疫反应是明显的起始原因或主要原因。
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（二）历史
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免疫紊乱性疾病主要是指自身免疫性疾病，或也有人称之为胶原病、风湿病或结缔组织病中的发病机制涉及机体免疫功能紊乱的一类疾病。称谓的不同反映了不同时代人们看问题的角度不同和对问题认识的层次不同，也反映了人们对免疫学和免疫紊乱性疾病认识的不断深入。
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虽然免疫紊乱性疾病的发生已有几千年的历史，但作为一个独立的免疫性疾病来认识，它仅有近几十年的历史。“风湿病学家”(Rheumatologist）一词由Bernard Comroe于1940年提出，而“风湿病学”(Rheumatology）一词最早见于1949年Joseph L. Hollandar所编写的一本书中。古代对风湿病的描述实际上是描述一组临床症状，正如我们现在所说的关节炎和荨麻疹一样，不是一个特定疾病的诊断。Sydenham首先将痛风与一种“主要侵犯青壮年”的急性热性多关节炎区别开来，根据他的描述，后者大部分符合急性风湿热，也可能夹杂一部分类风湿关节炎。Antonj van Leeuwenhoe于1684年描述了痛风石中尿酸盐结晶的显微镜下外观。1776年Carl W. Scheele证明尿结石含有一种前所未知的有机酸，即现在所称的尿酸。Alfred B. Carrod在痛风患者的皮下组织和关节软骨中查出尿酸，他推测痛风可能是肾脏排泄障碍或尿酸生成增加所致。1899年Max Fretidweiler用尿酸钠微结晶皮下注射诱发实验性急性炎症。其他风湿性疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎都经历了一个类似的认识过程。这种对疾病认识的累积过程，就是风湿病学的发展史。
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祖国医学对风湿病的认识，更是源远流长。远在马王堆汉墓出土的竹简中即有“疾畀”等记载。《黄帝内经》中更有“风寒湿三气杂至，合而为痹也”的论述。嗣后汉、三国、隋、唐、宋、元、明、清历代医圣对风湿病均有著述。中医和西医在对风湿病的诊断治疗方面有很大的不同，但现在看来两者是殊途同归，都对风湿病的防治作出了巨大贡献，应取长补短共同提高。
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1942年美国病理学家克莱姆普尔（Klemperer）根据结缔组织中有类纤维化这一共同点将风湿热、类风湿关节炎、结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮、硬皮病和皮肌炎统称为胶原病（collagen disease)。1952年Willim E. Ehrich建议用结缔组织病（connective disease）这一概念取代胶原病。1969年大高裕一将骨和软骨疾病也包括进来，提出了广义的结缔组织病概念。因此广义的结缔组织病包含了胶原病，但比胶原病范围更广。引起自身免疫病的免疫损伤可以局限于一个器官或多个器官。如桥本甲状腺炎甲状腺自身免疫病是器官特异性自身免疫病的典型代表；而系统性红斑狼疮则是非器官特异性自身免疫病的典型代表。以这两个病为自身免疫病病谱的两端，许多自身免疫病依次分布其间。在自身免疫病病谱中靠近系统性红斑狼疮这一端的疾病大都属于结缔组织病，显然并非所有自身免疫病都是结缔组织病，前者的范围更广，只有部分和后者交叉重叠。
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近代临床免疫学的新观点：对某些病种按共同的临床病理改变特征进行归类：例如把以血管炎症性坏死为主要病理特征的结节性多动脉炎、结节性红斑等10多个病种归为一类；根据以类风湿因子（19M型）阴性为共同免疫特征进行归类：强直性脊柱炎、银屑病关节炎、瑞特综合征、克隆病等；风湿病的重叠：根据日本人的观点，把系统性自身免疫性风湿病的相互过渡或重叠，如干燥综合征、混合结缔组织病单独归为一类；边缘性风湿病：把原因不明的以免疫失调为致病机制而又不能归入美国风湿病学会分类法的少数几个疾病，如斯维特综合征（Sweet’s syndrome)、纤维化综合征及高嗜酸粒细胞症单独列为一类。
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二、免疫紊乱性疾病的现状和展望
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免疫紊乱性疾病学是一个古老而又年轻的医学分支，说它古老，是因为其历史源远流长，可上溯至公元一世纪；说它年轻，是因为近一二十年它才得到了长足的发展，充满了勃勃生机。现在它是最活跃的临学学科之一，表现在新概念、新术语不断涌现，新的病因和发病机制不断被阐明，新的检查手段和新的治疗方法不断被应用于临床。
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免疫紊乱性疾病在世界各国均属多发病，我国也不例外。在美国丧失劳动力的人中，风湿病患者占第二位；在我国虽无准确的统计资料，但从临床观察看，该类疾病确实是多发病、常见病，且其中有的病较某些国家更尤为多见，如与乙型肝炎病毒（HBV）相关的慢性关节病等疾病及白塞病等。
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近年来免疫紊乱性疾病学已发展成为临床免疫学的主体组成部分。临床免疫学以研究免疫紊乱性疾病为主要对象，系一门新兴的学科，目前尚未被人们完全重视，因而当听到免疫紊乱性疾病这一名词时，人们就习惯联想到以类风湿关节炎和系统性红斑狼疮为代表的一组疾病。
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由此可见，免疫紊乱性疾病不仅是内科学的问题，而且还是一门与许多临床医学专业有关的边缘学科，从国内外的研究现状和发展来看，自身免疫已成为两者的研究中心。由于医学免疫学的发展和对自身免疫性疾病的研究，一大批新技术、新方法的发明及应用，使临床医师能够在更新的层次上认识疾病，阐明发病机制，尤其是酶标技术、免疫荧光技术及单克隆技术的应用被誉为生物技术上的一次革命，为自身免疫性疾病的深入研究奠定了决定性基础。人类基因组计划为确定免疫紊乱性疾病的遗传易感位点奠定了基础。
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（一）新的病因、发病机制不断被阐明
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1．新的病因被阐明
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1981年美国微生物学家Burgdorfer发现蜱的肠道中有螺旋体，这种蜱可使新西兰白兔出现皮肤红斑且血中出现抗螺旋体抗体。此后发现莱姆病患者的血液、脑脊液和皮疹标本中可检出螺旋体，血清中有抗螺旋体抗体，从而确定了螺旋体与莱姆病的因果关系。
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2．关于发病机制的新认识
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已知许多途径可引发自身免疫，自身免疫又通过很多效应器而致病。但对大多数自身免疫病而言，都有一个共同的关键步骤，即自身反应辅助性T细胞（CD4）的活化（mobilization of self reactive helper T cell)。引发自身免疫方式很多，常见有：“隔绝”抗原（sequestered antigen)，某些未被觉察的微小抗原及佐剂，与自身抗原相似的外源分子，以及基因缺失等。例如，晶状体贯穿伤造成交感性眼炎就是因“隔绝”抗原暴露引发自身免疫病；β溶血性链球菌具有肌球蛋白样抗原，可诱发心肌炎；胸腺选择性清除T细胞的基因机制可能有缺陷，以致宿主残留具有高度亲和力的自身反应性T细胞。实验动物可因基因缺失引起Fas途径细胞凋亡障碍，最终发生狼疮样疾病。以上仅列举众多因素中有限的几个例子说明自身免疫辅助性T细胞如何被激活。一旦T细胞激活，就会促进自身免疫病的发生。辅助性T细胞依其分泌的细胞因子的类型分为两个亚群——TH1和TH2。TH1产生白介素2（IL-2）和γ干扰素，参与对细胞内病原体的防御。TH2以产生IL-4、IL-5及IL-10为特征，主要作用在于通过促进抗体的产生而对细胞外的入侵者起抵御作用。TH2造成的破坏作用相对较小。TH1亚群促进细胞免疫的产生，为甲状腺炎和胰岛素依赖型糖尿病等器官特异性自身免疫病最为突出的发病特征。其发病机制涉及巨噬细胞的激活，细胞毒性CD8淋巴细胞的生成，以及释放可引起细胞损伤的介质如肿瘤坏死因子α-（TNF-α）及TNF-β。TH2分泌的细胞因子促进体液免疫反应而致病，最常见于血液病和红斑狼疮。自身抗体与靶细胞结合，通过介导补体溶解细胞，或通过调理作用促进细胞吞噬，这是抗体对靶细胞的直接效应。也可形成免疫复合物沉积于血管床，激活补体系统并诱发炎症反应，引起狼疮样病。抗体依赖性细胞毒作用（ADCC)，则是特异性抗体与非特异性细胞毒细胞合作的结果。一部分自身免疫病是由细胞表面受体的抗体介导。这些自身抗体阻碍着受体功能，例如重症肌无力中的乙酰胆碱受体。自身抗体还可以拟似自然激素并刺激受体，如抗TSH受体的抗体模拟TSH的作用，导致Graves病甲状腺功能亢进症。由此可见，自身免疫病的触发途径及效应方式多种多样，但从触发到致病效应阶段有一共同通路，即抗原特异性自身反应辅助T细胞。尽管这些特异性T细胞在浸润细胞群中占很少比例，但对为数众多的非特异性细胞却有着举足轻重的调控作用。因此，若要发展终止自身免疫反应的特异性疗法，显然T细胞是主要的靶细胞。
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（二）新的发病机制的研究
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1．TH1和TH2亚群及细胞因子
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1986年Mosmann等发现小鼠的CD4+T细胞具有两种功能不同的亚群，即TH1和TH2细胞。TH1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α及TNF-β促进细胞免疫；TH2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，主要参与体液免疫反应。1991年Maggi证明人类也存在类似的T细胞亚群。TH1和TH2细胞分泌的细胞因子能通过自分泌刺激自身的增殖，并相互下调对方的生长和分化。TH的极性偏离在疾病的发生和发展中起重要作用。研究表明，系统性红斑狼疮是TH1仅占优势反应的自身免疫病。发病初期系统性红斑狼疮患者机体内短暂地产生TH1型细胞因子，随后产生TH2型细胞因子，而TNF-α和IL-1始终保持较高水平。TH1和TH2T细胞亚群失调与类风湿关节炎的关系也是人们关注的焦点，但也有相互矛盾的文献报道。有报道类风湿关节炎的滑膜炎是TH1型反应，也有人认为在类风湿关节炎中TH1和TH2细胞反应均增强，但一般认为在类风湿关节炎中，细胞因子有向TH1偏离的倾向。
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2．调节性T细胞
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早在20世纪70年代，就有人提出“抑制性T细胞”的概念。接着发现这些抑制细胞可以是外周血单核细胞亚群和（或）T细胞亚群，并且发现在系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中这些细胞的功能有异常。1995年Sakaguchi等发现将去除CD4+CD25+T细胞转移到裸鼠体内会引发多种自身免疫性疾病；而同时回输CD4+CD25+T细胞可抑制自身免疫性疾病的发生。随后体外研究也证实，CD4+CD25+T细胞具有低反应性和免疫抑制功能。在人类胸腺和外周血中同样发现了CD4+CD25+Treg细胞的存在。近年来研究发现，在系统性红斑狼疮等一些自身免疫性疾病中调节性T细胞都有不同程度的减少，而且与疾病活动程度相关。随着对疾病状态下Treg细胞数量和功能的深入研究，有望将来通过调节Terg细胞来干预和阻止自身免疫性疾病的发展。
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