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吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇 [:1700639618]
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吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇 二｜悲欢浮沉减肥药
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1.瘦素狂热和瘦素抵抗
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说起减肥药，你们可能马上会想到我们讲到过的瘦素的故事。
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是啊，科曼和弗里德曼的接力为我们找到了瘦素——一种人体天然合成的、能够强有力地抑制食欲减轻体重的物质——这，不就是一种天然的减肥药么？如果我们把人体中的瘦素蛋白做成药物，肥胖的问题不就迎刃而解了么？
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在这种美好理想的驱动下，瘦素发现之后的科学和产业进步像是快进的历史电影。
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确认瘦素仅仅几个月之后，在1995年7月，弗里德曼和他的同事们就证明，利用重组DNA技术在体外制造的瘦素蛋白，如果注射进肥鼠的体内，就可以成功使之减肥。更让人兴奋的是注射瘦素蛋白也可以让正常老鼠变得更瘦，这个结果带给人们无限的想象空间。然而弗里德曼这一次并非匠心独具。因为几乎与此同时，另有三个研究组利用几乎完全一样的技术，证明了瘦素蛋白在肥鼠和正常老鼠中的减肥效果。
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重组DNA技术
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简单来说，就是利用人工方法合成、修改、剪接DNA分子，让微生物为我们生产各种蛋白质产品的技术。我们故事里的瘦素，以及本书中反复出现的各种大分子蛋白药物（例如胰岛素），都依赖于重组DNA技术。简单来说，如果我们想要在实验室和工厂里大规模生产瘦素蛋白，我们可以将编码瘦素蛋白的DNA提取出来，准确地插入细菌的基因组DNA中。细菌会误“以为”这段DNA就是自身的遗传物质，因此会严格的按照瘦素基因的指导制造出大量的瘦素蛋白来。1973年，两位年轻的生物学家，斯坦福大学的斯坦利·科恩（Stanley Cohen）和加州大学旧金山分校的赫伯特·博尔（Herbert Boyer）合作发表了一篇学术论文，宣告了重组DNA技术的诞生。他们证明，利用限制性内切酶作为工具，可以将两种细菌的抗药性基因剪切并拼接在一起，从而让细菌同时生产两种抗药蛋白质，从而同时具备两种不同的抗药性。两个年轻人无意间操持起了上帝的活计：他们的实验证明，在狭小的实验室空间里，人类可以轻松地定向设计和改变一个生物体的遗传信息和蛋白质合成。在完成这一重要发现之后，博尔随后辞去教授职务，参与创立了生物技术领域的领头羊基因泰克公司（Genentech）。而科恩则一直留在斯坦福继续他的研究，并且在重组DNA技术的伦理和监管讨论中起到了重要作用。值得一提的是，1980年诺贝尔化学奖授予对重组DNA技术同样有重要贡献的科学家保罗·伯格（Paul Berg），博尔和科恩遗憾地与诺奖失之交臂。
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赫伯特·博尔（左）与斯坦利·科恩（右）
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特别耐人寻味的是，这三个研究组无一例外均来自制药工业界：它们分别来自成立于1876年，因开发出小儿麻痹症疫苗以及胰岛素药物而载入史册的美国制药巨头礼来（Eli Lilly）；成立于1896年，以维生素药丸发家，当今在小分子药物、蛋白质药物和疾病诊断领域均雄视全球的瑞士公司罗氏（Hoffmann-La Roche）；成立于1980年，坐拥世界最大生物技术公司头衔的美国制药新锐安进（Amgen）。
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科学早已不仅仅是欧洲贵族们茶余饭后的癖好和谈资，在今天这个时代，科学技术与资本和市场的结合前所未有的紧密。新的科学发现与技术进步，会在第一时间被资本的眼睛详细审视，并迅速转化为应用、产品、市场价值和资本回报。产业资本盯上瘦素的原因无比自然：一种有效的减肥药物将会带来多大的市场机会！
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在弗里德曼实验室证明了瘦素蛋白的减肥效果——仅仅是对于小老鼠的减肥效果——之后仅仅数周内，安进公司就以迅雷不及掩耳之势从弗里德曼所在的洛克菲勒大学，获得了对瘦素蛋白继续开发和未来市场销售的权利。这笔交易价值2000万美元，创下了科研机构专利转让的成交纪录。然而资本市场对此的反应是：这笔买卖太划算了！仅消息宣布当天，安进公司的股票就大涨6亿美元。一个尚未通过任何人体实验验证的蛋白质分子，一天时间就为安进带来了30倍的投资回报。
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美国安进公司
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这家成立于1980年、并于1983年成功登陆纳斯达克的公司是全球生物技术产业的旗舰企业之一。1989年，安进公司利用重组DNA技术推出了益比奥（Epogen），也就是重组人促红细胞生成素，用于治疗肾病和化疗导致的贫血。1991年，安进公司利用重组DNA技术推出了另一种明星药物，治疗白细胞减少症的优保津（Neupogen，人重组粒细胞集落刺激因子）。两种药物的空前成功奠定了安进公司在重组DNA药物领域的巨无霸地位。简单来说，这两种药物的原理是很类似的：利用重组DNA技术，在实验室和工厂里大量制造一种人体自身能够合成的、但却在特定疾病条件下极端缺乏的蛋白质分子，然后将这种蛋白质分子注射到患者体内以治疗疾病。从这个角度理解，安进公司率先进军瘦素市场是有内在逻辑的。
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安进公司总部和安进公司的logo
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1996年2月，安进公司宣布，重组瘦素蛋白用于肥胖症治疗的临床申请已经得到美国食品和药品管理局的批准，瘦素蛋白药物正式开始人体试验。
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在美国，任何一个新药在进入市场销售之前，都必须接受设计严格的临床试验检验，并通过美国食品和药品管理局的严苛审查。尽管针对不同药物类型、不同疾病的具体要求有所不同，但一般来说，整个临床试验过程一般需要数年时间，耗费数亿乃至数十亿美元。
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于是首先，165名参与临床试验的健康人被随机分为两组，在医生与患者都不知情的情况下分别被注射了瘦素蛋白药物，或作为对照的安慰剂。这种被称为“双盲”的试验设计能够排除心理因素对医生或患者的潜移默化的影响，准确分析药物的真实效果。
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1997年6月，安进公司宣布一期临床试验胜利结束。在一期临床试验中，瘦素蛋白的安全性得到确认，更让安进公司感到欣慰的，是相当比例的健康人在注射瘦素后出现了明显的体重下降。安进带着无限美好的憧憬开始了第二期和第三期临床试验，在真正的肥胖症患者中测试瘦素蛋白的减肥效果。
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两年后，1999年10月，安进公司低调公开了瘦素临床试验的最终结果。尽管在新闻稿中安进仍试图强调瘦素蛋白在“特定人群”中取得了“显著的”减肥效果，但是媒体和投资人的反应说明了一切：安进股票大跌，人们哀叹用瘦素换回完美身材的希望就此破灭。在安进展示的数据中，人们看到，尽管肥胖症患者注射瘦素后确实出现了短时间的体重下降，但是该效果很快消失，患者体重持续反弹。更成问题的是，瘦素对预防和减轻肥胖症并发症毫无作用。
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在数个徒劳无功的临床试验尝试之后，安进公司于2006年将瘦素蛋白相关的药物开发和销售权利出售给另一家生物技术公司安米林（Amylin）。
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此后，安进再未涉足减肥类药物的开发工作。