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吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇 [:1700639621]
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吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇 二｜众里寻“他”：清扫血脂的攻防战
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1.真菌中诞生的降脂药
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1974年，整个科学界都在欢庆胆固醇合成调节机制的发现。科学家们用激动的心情追踪着、屏住呼吸等待着金帅和棕帅更进一步的研究突破。在科学家眼里，我们的身体如何调节胆固醇的合成，如何维持胆固醇水平的动态平衡，似乎已经是一个过去式的问题了。科学奥秘的主干已经被揭示，剩下的细节问题早晚也会被解决。科学家们已经可以把伟大的发现写进教科书，然后继续向着未知的科学问题前进了。
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与此同时，制药工业界也进入斗志昂扬的新时代。
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制药工业界对胆固醇和高血脂的兴趣毫不令人意外。早在20世纪50年代，当胆固醇和心血管疾病之间的关联被揭示之后，制药公司就已经纷纷开始进入这片临床医学的蓝海。遍布全球的上千万高血脂患者、已经出现在地平线上的全球化高血脂趋势、清晰的个人健康和公共卫生风险和随之而来的高支付意愿、几乎不存在的商业竞争……这样的战场是任何一个制药公司梦寐以求的。
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然而不得不说，在金帅和棕帅的开拓性工作之前，整个制药工业界和临床医学界的成绩是令人失望的。
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1955年，加拿大科学家鲁道夫·阿特丘尔（Rudolf Altschul）在实验中偶然发现维生素B3（又名烟碱酸，nicotinic acid）可以降低人体血液中的胆固醇。从此烟碱酸作为历史上第一个降脂药物在临床上被广泛使用。另外一种使用较为广泛的降脂药物发现于1957年——消胆胺（cholestyramine，国内又名“降脂一号”），通过促进肝脏将胆固醇转化为胆汁排出体外发挥作用。两种药物直到最近都还是不少高血脂患者主要的用药选择。然而不管是烟碱酸还是消胆胺，其降脂效果都远没有达到人们的期待。大家可能都还记得我们的故事里，疾病缠身的小约翰服用了斯通医生开出的烟碱酸和消胆胺之后，仍然需要依赖机器透析才暂时勉强维持了生命。
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基础科学研究的伟大意义，在胆固醇和高血脂的故事里体现得淋漓尽致。没有实验室里带有偶然性的灵光一现，很难出现万众欢呼的医学奇迹。
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20世纪50年代，胆固醇合成的整条路径已经被布洛赫博士清晰和细致地描绘出来。人们已经知道，我们的肝脏细胞中，超过30种蛋白质高效合作，通过一系列极其复杂和精巧的化学反应，建造出了身体最大的胆固醇制造工厂。我们也已经知道，“发动机”蛋白HMG辅酶A还原酶是这30多步化学反应中最关键的一环，它的活性控制着胆固醇合成速度的快慢。
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带着新的知识武器，制药公司又一次开始了寻找降脂药物的世纪战役。
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其中最值得回忆的一场战斗，开始于1968年的日本东京。我们的战斗英雄，是大器晚成的微生物发酵工程师，日本人远藤章。（图3-10）
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1957年，日本东北大学博士毕业的远藤章加入了久负盛名的日本第一三共制药公司（Daiichi Sankyo）。交给毛头工程师远藤的研究课题是非常典型的应用项目。在葡萄酒工业界，一个长期困扰大家的技术难题，是如何从过滤后的酒浆中去除残存的微小果胶颗粒，让葡萄酒保持完美的纯净口感。公司希望远藤能够在自然界寻找到一种天然存在的果胶酶，可以高效去除果胶、提高葡萄酒的纯净度。
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图3-10 远藤章。如今远藤已经年过八旬，血脂偏高的他在接受记者采访时坦承，自己早已开始服用自己研发的他汀类药物以降低血脂、预防心脏病
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这项工作远藤完成得干净漂亮。除了让公司大赚了一笔之外，远藤还把相关的科学发现整理成学术论文，发表了出来。从某种意义上说，远藤不太像一个传统的日本工程师，除了埋头苦干克服困难完成任务，他还对更大尺度的科学问题充满了兴趣。
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而他的东家第一三共这时候也表现得完全不像一个传统的日本雇主——那种把员工当做没有人格的螺丝钉的日本雇主。
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为了表彰远藤的贡献，公司送给他两个完全超越普通日本商人想象力之外的礼物。
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第一份礼物是，公司允许远藤前往世界上任何一个基础研究机构进行两年的研究学习，公司负责费用。第二份礼物就更加天外飞仙：公司允许远藤结束海外学习返回公司后，自由选择任意一个研究课题进行探索。别说是家以营利为目标的制药公司，而且还是家一贯古板的日本公司，就是崇尚自由探索的大学和研究所，也很难想象会慷慨地给员工这样自由的研究机会。
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受到布洛赫博士伟大研究的感召，远藤选择前往纽约的爱因斯坦医学院研究脂类分子的合成机制。在纽约，远藤第一次亲身感受到现代生活方式的负面作用，特别是高血脂对人类生命健康的威胁。在数十年后，他仍然能够清晰地回忆起，在自己租住的狭小公寓门外，救护车飞驰而过，将突然遭遇心肌梗死和脑卒中的患者争分夺秒地运往医院的场景。对于从小在日本乡间长大、童年经历了日本数次对外战争、直到大学时代才吃饱肚子的远藤来说，这样的画面令他永生难忘。
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因此，当他在1968年学习结束回到日本后，他选择的研究题目是——开发一种全新的降脂药。
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远藤和他的东家在这时都表现出了惊人的勇气。此时他们表现得才真正像传统的日本工程师和日本公司：设定一个目标以后，披荆斩棘，勇往直前，绝不回头。
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远藤的研究方案几乎完全基于布洛赫的经典研究。首先，他从屠宰厂买来大量的兔子肝脏，磨碎离心提纯，在试管里重建起胆固醇合成的研究系统。之后，像布洛赫一样，他用放射性同位素标记胆固醇合成的原料，以此追踪胆固醇合成的路径和速度。最后，他利用这套系统大规模筛选出有可能抑制胆固醇合成的小分子化合物。
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如果比较同一时期、太平洋对岸金帅和棕帅的工作，我们可以看出远藤的方案从科学上看是相当笨拙和低效的。达拉斯的两位科学家开发的研究系统，只需要在体外培养人类细胞，然后追踪胆固醇“发动机”蛋白这一种物质的活性，就可以精确反映胆固醇合成的速度。而远藤的方案需要大量的动物组织，烦琐的提纯步骤，以及三十多步复杂的生化反应，才能计算出胆固醇的生产速度！从这个意义上说，远藤确实不算是最高明的科学家。
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然而他一定是伟大的工程师和实践者。
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