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柏林病人：艾滋病医疗史的转折 19 “我们可能已经消灭HIV”
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哈恩已经中断抗病毒药物几乎一年。现在德国是10月，正值来自世界各地的游客前来参加慕尼黑啤酒节的时刻。柏林的街道被庆祝活动占满。这一头，哈恩却感到紧张。几个月来，他一直在验血，但今天他们要插一根针到他的淋巴结里，看看HIV有没有藏在那里。
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对耶森来说，最近这几个月感觉太不真实。哈恩一直准时回诊，规律地回来抽血。哈恩说他觉得自己是健康的，他确定HIV已经从他体内消失。这似乎是真的。即使用高敏感PCR检测，在他的血液里也只检测到微乎其微的500个病毒，除此之外，几乎检测不到病毒。
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还有其他征兆显示哈恩已经战胜了HIV。在健康人的体内，指挥T细胞和突击T细胞几乎是一样多的，比例是1∶1。健康人的指挥T细胞数量比例会在1到4之间，AIDS患者则会降到低于0.5。这么低的比例意味着免疫系统出现了问题。随着指挥T细胞逐渐减少，免疫系统甚至无法辨识哪些细胞感染了HIV，更不用说瞄准再消灭它们。医生通常以指挥T细胞和突击T细胞的比例来评估HIV感染者的健康状况。
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哈恩在1996年6月开始治疗的第一天，他的指挥T细胞和突击T细胞的比例是0.52。他在感染初期的比例就这么低，显示当时他的免疫系统已经在挣扎。令人惊讶的是，即使他提早终止治疗，这个比例仍缓慢上升。他第一次开始治疗的两年后，也是他停止治疗一年半后，他的比例是0.87，完全在未感染HIV的健康人的正常范围内。和增加的比例一样，同一时期指挥T细胞的数量也增加了一倍多。
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同时，在哈恩血液内的初始T细胞数量也从低量的24%回到正常的49%。初始T细胞是还在训练的军官，刚从胸腺里成熟，开始在人体内巡逻，搜寻入侵者。初始T细胞和记忆T细胞相反，记忆T细胞正面迎接入侵者，并且将之记忆下来。这些记忆细胞接受作战训练，因此“活化”，这代表它们随时准备好与免疫系统的其他细胞一起计划进攻。哈恩的身体夺回初始T细胞库，显示病毒不再掌控他的免疫系统，这是令人兴奋的征兆。
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耶森打电话给利西耶维兹，告诉她哈恩停止治疗数个月后，他体内仍然检测不到病毒。一开始她不相信他的话，她觉得一定是哪里出了错。最后，随着耶森一通又一通态度坚定的电话，利西耶维兹飞去了德国。她看着耶森的数据，依旧觉得不可置信。他给她看的东西根本不可能发生。
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然后，她略带迟疑地大声说：“我们可能已经消灭该患者体内的HIV了。”
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耶森和利西耶维兹都知道，如果他们要证明这位患者的HIV真的被清除了，他们需要重量级的伙伴。他们需要HIV界的大人物，这样的人有方法和特权向世界证明有一位患者已经被治愈。利西耶维兹第一通电话就打给鲍勃·西里西亚诺。他是约翰霍普金斯大学医学院的医学博士，曾于1997年在《科学》上发表了一篇具有高度影响力的论文。那时他与同事一起开发出一种新的方法来检测静止T细胞中的HIV。静止T细胞就像它的名字一样，不同于其他T细胞，它们并不活跃。血液内大约有95%的T细胞都处于静止，等待外来者的到来，促使它们开始行动。
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因HIV喜欢躲在静止T细胞里，检测这些细胞内的病毒量对评估HIV疗法的效力来说是一项重要的测试，这是因为清除血液里的病毒不足以治愈一个人的HIV。这个事实在20世纪90年代中期，当新的抗病毒药物被证实出奇有效时，变得更确定。许多患者在服药的数个月内，血液内高量的HIV消失得无影无踪。科学家希望这些药物足以将体内的病毒一扫而空，这样患者就不用终生服药了。西里西亚诺1997年的论文打破了这些希望，他的研究显示：即使抗病毒疗法将血液内的HIV降至难以检测的程度，但病毒仍然躲在静止T细胞里。这些细胞是完美的藏身处，因为它们可以蛰伏数年，甚至数十年，免疫系统侦测不到，抗病毒疗法也无法触及。病毒稳稳地安插在我们的DNA里，等待时机。当治疗停止，它可以再一次掌控免疫系统。西里西亚诺的论文证明躲在静止T细胞里的病毒量减少的比例与一个人接受的治疗并不一致，所以接受抗病毒疗法的时间长短一点也不重要，抗病毒疗法永远不会将病毒完全消灭，至少凭它自己是不可能的。
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显而易见，这份报告正是耶森和利西耶维兹需要的，用来证明他们的患者不一样：他接受的特殊疗法已经将他体内的病毒消灭干净。西里西亚诺从没有遇到过一个他无法在体内检测到病毒的HIV感染者，这会是一个终极挑战。耶森将哈恩的半升血液，大约是1品脱牛奶的量，寄到西里西亚诺在巴尔的摩的实验室，然后提心吊胆地等待着。
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西里西亚诺的团队发现了前所未有的事。他们在哈恩的血液里检测不到任何病毒，他的血液就像从没感染过的人的血液一样。当然每个人都知道实验必须要重复数次，而这只是一次的结果，但……这仍然是个奇迹。
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下一步，耶森和利西耶维兹需要验证哈恩的淋巴结里是否还有HIV。淋巴结是小小的青豆状器官，分布在我们全身。当我们感冒时，会感觉到这些微小器官的存在（通常在下颚），它们会肿胀，让人不舒服，这是免疫系统启动并开始运作、对抗感染的征兆。对身体来说，淋巴结的作用像是过滤系统，专门过滤外来物。数百万个白细胞集中在每个淋巴结里，这个地方是免疫系统反击的最佳舞台，也是HIV繁殖和摧毁人体最好的环境。就像偷袭军营一样，患者开始抗病毒治疗，血液中检测不到病毒的时候，淋巴结中仍然潜藏着病毒。最终，当病毒在淋巴结中繁殖到足够高的水平时，便开始破坏器官，用一块结痂组织取代复杂的原生结构。这样一来，它便有效地切断了器官和免疫系统其他部分的联系。耶森和利西耶维兹知道，如果淋巴结还完整的话，就能解释哈恩的体内为何没有病毒。他们致电给塞西尔·福克斯，一位同样住在马里兰的研究者。他刚发表了一篇检测淋巴结内HIV的重要论文，是这个领域的领军人物。
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福克斯检查了哈恩的淋巴结之后，发现结果十分复杂。淋巴结是完整的——对抵抗这种善于摧毁人体的病毒来说，这是身体的一项胜利。然而，福克斯可以检测到“HIV的痕迹”。虽然大多数的方法无法检测到淋巴结内的HIV，但福克斯因其精密的仪器和丰富的经验，即使量少到无法量化，仍能够看到些什么。福克斯是这个领域中的权威专家，耶森和利西耶维兹没有立场质疑检测结果，因此决定要对淋巴结重新采样。同时，他们将哈恩另外的半升血液送往西里西亚诺的实验室，再一次在静止T细胞这个众所周知的病毒窝内找寻HIV。
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基于如此显著的初步结果，西里西亚诺的团队重新设计了他们的实验，让它的敏感度比原本要高出5倍，能在100亿个T细胞里检测到一个受感染的记忆T细胞。这项革命性技术多少有点像是对哈恩免疫系统的致敬。他们的努力成功了，西里西亚诺的团队在哈恩的静止T细胞里找到了潜藏的病毒，尽管数量非常少。西里西亚诺发现，哈恩体内只有不到十亿分之一的细胞藏有HIV。更重要的是，他们发现病毒没有改变。没有新的突变意味着病毒没有被免疫系统破坏。跛脚病毒是从HIV控制者身上记录到的一种现象，在HIV控制者体内，免疫系统施予病毒太大压力，让病毒加剧突变来躲避免疫系统的攻击。HIV控制者体内这些经历巨大突变的病毒是没有办法再复制与增生的。它们有效地突变成一个防护罩，被对它们来说太聪明的免疫系统围堵。但哈恩的状况不同。当他体内的病毒被养在培养皿时，它们能够正常生长。那么为什么它们不会在他体内生长呢？
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接着谜团更深了。几个月之后，也就是哈恩接受第二组淋巴结采样后，福克斯发现每44亿个细胞里只有3个藏有HIV。为什么哈恩的细胞里，藏有如此微小、几乎无法量化的病毒，而病毒又没有涌入他的血液中？利西耶维兹知道这一定是因为某种免疫反应的关系。她决定打通电话给以研究HIV的免疫反应特征而闻名的人：布鲁斯·沃克。
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沃克是个研究者，早在1996年就发表了数篇探究突击T细胞如何瞄准并消灭HIV感染细胞的论文。他也有一小群被HIV感染但没有症状的研究对象。在这一小群HIV控制者中，他发现了一件值得注意的事：他们的突击T细胞高度活跃以抵抗HIV。沃克开发了一套实验，来测试这些突击T细胞抵抗HIV的强度和精准度。利西耶维兹知道这套新颖的实验是用来理解哈恩为什么可以控制病毒最好的工具。如果他的身体不是通过基因优势来调控免疫系统攻击破坏病毒的，那么这个谜团的可能答案就在他接受的特殊疗法里。耶森和利西耶维兹假设，可能是他们给哈恩施予的强烈而及早的治疗，足够将病毒压制，让免疫系统发动攻击。
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沃克接到利西耶维兹的电话时，他吓住了。这正是他一直以来等待的案例。他相信及早且高强度的治疗会是答案，这是一条通往消灭病毒的路。他不过是在等待一个适合的临床案例来支持他的理论，并替新的临床试验铺路。HIV研究者几乎不使用“治愈”这个词，它的含意如此重大，随意乱用会显得很鲁莽。但是要如何形容哈恩的经历呢？他感染了HIV，接受了及早且高强度的治疗，然后再也不用接受治疗了。无论从哪点来看，他体内的病毒都已经清除了。跟利西耶维兹讨论后，沃克寄了十几封信给朋友和合作伙伴。这个展现HIV疗法力量的全新案例让他兴奋无比，他迫不及待地想要拿到从柏林直送的、哈恩的突击T细胞。
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当时，没有一家公司愿意冒着运送HIV阳性样本的风险，于是沃克派了一个人亲自飞去柏林取回珍贵的细胞。他派的是艾丽西娅·皮乔卡-特罗查，一位自愿花费他毕生研究职涯待在沃克身旁工作，并且有条不紊地管理实验室的技师。皮乔卡-特罗查将细胞带回了波士顿，并着手实验。沃克开发这套实验时，皮乔卡-特罗查还在受训中。实验叫作酶联免疫斑点测定（ELISPOT）。酶联免疫斑点测定与ELISA一样，是用来检测免疫系统辨别HIV、制造对抗病毒的抗体的能力。这个实验不是要寻找抗体，而是检测突击T细胞辨识和杀死特定HIV片段的能力。透明的96孔板被微小的HIV片段填满，这些片段是从病毒各个部位提取而来的。他将哈恩的突击T细胞以不同浓度加到每个凹槽里。当突击T细胞和gag基因（病毒的一个关键结构组成，让病毒内部维持完整）的一部分接触时，突击T细胞会展开行动。细胞会释放出干扰素-γ（IFN-γ），这是一种称为细胞因子的小型蛋白质。这种微小的蛋白质能够和其他细胞交流，而且它是一种有效的抗病毒剂。干扰素-γ能够明确地辨识出病毒的双链RNA，然后吸收所有杀死受感染细胞所需的分子和途径。当哈恩的细胞因应特定的病毒片段而释放干扰素-γ时，它会和ELISPOT板上的二级抗体结合，将释放细胞因子的细胞变成蓝紫色。这些特定的凹槽变成了圆点爆炸的模样，紫色圆点数量的多寡显示HIV驱动免疫反应的强度。然后皮乔卡-特罗查将孔板放到一个能查看每个凹槽并计算紫色圆点数量的读取机器下面。针对HIV那些称为gag基因的部位，有超过2000个细胞释出干扰素-γ。这是细胞对病毒壮观且强力的反应。
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最终，耶森替他这位犹如奇迹般的病人给出了解释。哈恩的突击T细胞能够发动一种异于寻常的有力攻击。哈恩为什么可以携带病毒，但病毒无法驻足他体内的情况总算变得合理了。他的免疫系统可以控制病毒。沃克为这个消息感到兴奋，这位患者接受及早治疗，而他现在的免疫系统看起来就和沃克那些非凡控制者的免疫系统一样。他向利西耶维兹谈到这些数据时，不太确定该怎么称呼这位柏林病人。为了保护哈恩的隐私，沃克不曾知道哈恩的名字。最后，沃克决定要继续用“柏林病人”这个称呼，这是一个会跟随着科学家，一路渗透到科学界、HIV权益团体，最终到达媒体的名字。
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我们必须注意的是，ELISPOT就像大多数的试验一样，是不完美的。想要在仅能容纳比1/10茶匙还少的液体凹槽内，复制犹如人类免疫系统一样精密的相似物是不可能的事情。你会发现描述试验时没有一处提到一个重要角色：指挥T细胞。而我们也无法确定干扰素-γ对HIV的免疫反应有多重要。但是，尽管有这些保留，ELISPOT仍然是检测患者对病毒的免疫反应强度最有效和常用的一种方法。这个试验很清楚地显示出，哈恩的突击T细胞对HIV感染的辨识与反应能力与大多数人并不一样。
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准备了令人雀跃的个案研究、有力的数据，以及全明星阵容的HIV研究学者，耶森开始筹备论文。他收集了来自多位合作者的数据，以及自己治疗哈恩的数据。他写了一篇小论文，把它寄给了利西耶维兹，并认定自己会是第一作者。他的认知相当合理，毕竟哈恩是他的病人，他是决定要将这个受安德鲁启发而发展出来的实验性疗法进行试验的人。他整理数据，并写了这篇文章。
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在科学界，作者身份是珍贵的荣耀。论文的第一作者通常是对研究贡献最多的人。第一作者基本上是整个计划的发起人，他设计实验，并执行实验。第一作者孕育计划就像孕育婴儿一样，将一开始的构想变成真实的整套实验，然后是整组分析好的数据，最后发表成论文，供全世界的科学家和记者阅读。末位作者，或是资深作者，基本上是赞助计划的人。资深作者通常协助诠释实验结果并校订论文。列在第一作者和资深作者之间的则是每一个为计划工作的人：技术人员、研究生与共同研究人员。即使是名字也有阶级，由功劳最多到最少依次排列，但有个特殊位置，是保留给“倒数第二位”作者的。在一篇论文中他的角色就像资深作者一样。这些角色可以更动：有时候第一作者和资深作者做得多，有时候较少。无论如何，阶级很重要。一位科学家拥有多少第一作者或资深作者的头衔将决定他获取教职、得到终身职位，以及资助的能力。
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每个人都想当第一作者。这篇论文的情况也不例外。因为这篇论文是交给《新英格兰医学期刊》发表的，竞争尤为激烈。当第一作者已经很了不起了，若是能在这么重要的期刊中担任第一作者更是个难得的机会。很快，魔爪就伸了出来。每个人都渴望第一作者的头衔：利西耶维兹、沃克，当然还有耶森。回忆起争夺作者身份的战争，利西耶维兹说它“令人伤心”。那时她认为自己应当是第一作者。她统筹共同研究人员，让大家了解哈恩的身体里发生了什么。起初也是她让耶森测试羟基脲。沃克对论文上的作者身份也感到不满，虽然他关于谈判的记忆有限。
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最终，耶森被踢出第一作者的位置，这个位置给了利西耶维兹，耶森则被推到第四位。对于开始一项冒险试验、招募病人，进行最关键试验，并撰写论文的科学家来说，这是一个出乎意料的位置。一些参与整个过程的人认为将耶森摆在论文的第四作者非常不公平。导致他被放在这个位置的一个可能原因是，耶森原本是位医生，而不是科学家。正因为如此，相较于其他参与的科学家，主张作者身份对耶森而言比较没那么重要。毕竟耶森的薪水来自病人和保险，而不是珍贵的资助金。
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