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大脑传 [:1700672994]
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大脑传 第13章 化学：1950年至今
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1943年4月19日，在巴塞尔山德士制药公司工作的瑞士化学家阿尔伯特·霍夫曼（Albert Hofmann）下班后正骑自行车回家。情况不太对劲。他后来回忆道：“我视野中的一切都在摇摆、扭动，就像从一面曲面镜里看到的那样。”在回到住所后，他经历了强烈的焦虑感，最终这演变成了一种非常奇怪的感觉：“千变万化的奇妙图像向我袭来，它们不断变换、色彩斑驳、以圆圈和螺旋的形状开开合合、喷涌成彩色的喷泉，在不断的流变中重排和混合。”[1] 在踏上自行车回家前，霍夫曼服用了很多他在5年前合成的一种看似无害的化学物质——LSD[2] 。
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为了纪念霍夫曼这一重大而偶然的发现，迷幻剂爱好者们每年都要庆祝“自行车日”。这个发现标志着我们对脑化学的理解在接下来的20年里开始发生转变。霍夫曼一直致力于发现一种有助于呼吸的化合物，当他首次合成出LSD时，他并没有打算创造一种强大的精神活性药物。类似的意外突破很快改变了我们对脑的看法，以及我们理解和治疗精神健康问题的方式。[3]
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20世纪40年代末，法国的罗纳—普朗克制药公司正在与军医亨利·拉伯里（Henri Laborit）合作开发抗组胺药物。他们发现，一种名为氯丙嗪（chlorpromazine）的化合物作为抗组胺剂的作用很弱，但具有很强的镇静效果。1952年，巴黎圣安妮医院的精神病医生给一些躁狂症和精神病患者服用了氯丙嗪，效果相当好。例如，一位名叫菲利普·伯格的病人多年来一直处于顽固的精神病状态中，没有药物能够扭转他的病情，但他在服用氯丙嗪后迅速有了好转。伯格几周后就恢复了健康，并用一种颇具法国特色的方式来庆祝：离开医院，在附近的一家餐馆与他的医生共进晚餐。一系列类似的戏剧性病例立即引起了全球对这种药物的关注，这种药物也很快在欧洲和美国上市（商品名分别为Largactil和Thorazine），改变了成千上万人的生活。大约在同一时间，另一个机缘巧合的发现贡献了另一种具有类似精神活性作用的药物——利血平（reserpine）。这种药物源自传统医学，原本用来降低血压，但后来证明能对精神心理产生作用，这种作用被描述为“神经松弛”（neuroleptic），这个词希腊语词根的意思是“抓住肌腱”。1953年，汽巴制药公司的一名员工创造了一个更简单的词来描述利血平的功能——它是一种镇静剂（tranquilliser）。[4]
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在那个精神分析概念主导精神病学的时代，似乎能模拟某些精神病症状的LSD的发现，再加上新的镇静剂的面世，标志着一个巨大转变的到来。能改变情绪的药物已经存在了几千年，但这些新的物质有所不同：它们的功效不仅很强，而且非常专一。这些新药物的发现标志着治疗精神疾病的方法开始发生深刻的转变——从以精神分析为主向如今偏重医学和化学的方向转变。在过去的几十年间，新的药物不断问世，每一种药物都伴随着巨大的前景和热情，但这些前景和热情又随着严重副作用的发现最终演变成失望。[5] 然而这些药物为科学家们提供了新的方法，可以帮助他们理解脑功能在疾病和健康状态下的化学原理。
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在这条新的道路上，最初的进展涉及一些令人瞠目结舌的实验。1952年，伦敦国立医院的汉弗里·奥斯蒙德（Humphry Osmond）和约翰·斯迈西斯（John Smythies）发现，佩奥特仙人掌的活性成分麦司卡林（mescaline）能引发精神分裂症的某些症状，他们还指出这种物质在结构上类似于肾上腺产生的一种物质——去甲肾上腺素。[6][7] 两年后，两人提出肾上腺色素（adrenochrome）——一种自然产生的肾上腺素氧化物——可能是精神分裂症症状出现的原因。奥斯蒙德和斯迈西斯此时已经搬到加拿大的萨斯喀彻温省，在那里开展用致幻药物治疗精神疾病的先驱性研究工作。[8] 按照最优秀的医学传统，奥斯蒙德在自己身上使用了肾上腺色素，想看看会发生什么。他在《精神科学杂志》（Journal of Mental Science ）上发表的一篇论文介绍了实验结果：
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我闭上眼睛后，一片色彩鲜艳的圆点图案出现了。图案的颜色不像我在服用麦司卡林后看到的那样鲜艳，但还是同一种颜色。圆点图案逐渐分解成了鱼形图案。我觉得自己是在海底，或者是在一个水族馆里，周围是一群光彩夺目的鱼。有一刻，我认为自己是这里面的一只海葵。[9]
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但这种实验并非总是充满乐趣。在另一次尝试中，奥斯蒙德经历了非常糟糕的体验，这导致研究人员发出警告，不要在非严格控制的情况下使用肾上腺色素。（也许正是出于这个原因，20年后，沉迷于毒品的刚左新闻主义[10] 记者亨特·S.汤普森开始痴迷于从活人的腺体中获取肾上腺色素，他在他的小说《惧恨拉斯维加斯》中对此有所描述。）在注意到这种体验与那些服用了麦司卡林和LSD的人的体验具有相似之处后，研究人员提出，研究肾上腺色素及其代谢也许能为理解精神分裂症的生化起源提供见解。
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其他研究人员则专注于研究神经系统中新发现的化学成分。1955年，人称“史蒂夫”的伯纳德·布罗迪（Bernard Brodie）和他的同事发现，利血平和LSD会影响体内5—羟色胺的水平。5—羟色胺当时还是一种功能未知的物质，存在于肠道和子宫等平滑肌器官中，科学家贝蒂·特瓦罗格（Betty Twarog）两年前刚发现脑中也存在5—羟色胺。[11] 布罗迪的研究表明，利血平能使5—羟色胺水平升高，而LSD能使5—羟色胺水平降低。他的研究小组很快提出，5—羟色胺在脑功能中发挥着重要的作用，并发现利血平还能改变脑中另外两种物质——去甲肾上腺素和多巴胺的水平，他们认为这两种物质也可能影响神经元的活动。[12] 以上研究都表明，这些新药对心理状态的影响与它们对脑生物化学过程的影响之间存在联系，这种联系也许能为理解脑是如何工作的以及研发精神健康疾病的新疗法提供线索。
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瑞士的研究人员以氯丙嗪的结构为出发点，尝试开发一种能帮助精神分裂症患者的新药物。但这种看似合理的方法并没有像预期那样取得成功——一种名为丙咪嗪（imipramine）的药物确实有很高的精神活性，但并不能使患者平静下来，而是一种强效兴奋剂。虽然丙咪嗪对躁狂症患者没用，但它可以帮助抑郁症患者。随着时间的推移，研究者开发出了一整族药物，这些药物被称为三环药物，因为它们的分子结构中都包含三个环。在几十年的时间里，这些药物都是治疗抑郁症的最佳药物。另一种名为异丙烟肼（iproniazid）的药物原本是用来治疗肺结核的，但科学界后来发现它也有抗抑郁的作用，发现这种意外效果的研究人员把这种药物称作一种“心灵赋能剂”（psychic energiser）。[13] 异丙烟肼的这种有效性使它被广泛用于治疗抑郁症，直到后来发现它会损伤肝脏才不再使用。
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最后，在20世纪60年代初，用于减轻焦虑的苯二氮䓬类药物（benzodiazepine）利眠宁、安定等开始投入使用。第一种此类药物——利眠宁的精神活性作用也是偶然发现的：在用化学添加剂稳定住一种看起来没有明显用处的化合物后，罗氏公司的一名研究人员将其储存了起来。[14] 两年后，研究人员将这种药物取出储存架，发现它这时的化学修饰型具有精神活性。苯二氮䓬类药物后来变得非常受欢迎，而且至今仍然被广泛用于短期的焦虑缓解。
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这种机会主义式的药物商业研发计划中有一个例外：人们发现一种普通的盐——锂盐可以用于治疗躁狂状态。溴化锂在19世纪和20世纪早期被用于治疗癫痫，但其有效剂量同时也具有毒性，这限制了它的应用。1948年，澳大利亚医生约翰·凯德（John Cade）发现，给豚鼠服用锂盐会使它们昏睡，因此他在10位患有严重躁狂症的病人身上测试了这种化合物。结果相当惊人：
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患者WB是一位51岁的男性，5年来一直处于一种慢性的狂躁兴奋状态中，他焦躁不安、浑身脏污、具有破坏性、惯于恶作剧、爱管闲事，长期以来一直被认为是病房里最难缠的病人。他的疗效非常令人满意……他很快就高高兴兴地回到了原先的工作岗位上。[15]
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锂盐并不是一种化学镇静物质——患者没有被镇静，但它也无法治愈病人。[16] 如果病人停止服药（就像WB后来那样），症状就会重新出现。然而锂盐是一种常见的盐，制药企业不能申请专利，因此制药界对这种药物的兴趣非常有限。直到20世纪70年代，美国才批准将锂盐用作一种改变情绪的药物，但在获批前，已经有叛逆的精神科医生给病人悄悄开锂盐，这些锂盐被称为“地下锂盐”。[17] 值得注意的是，我们目前仍然不清楚锂盐是如何发挥其真正效用的。
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所有这些新药都有两方面的价值。一方面，它们在临床上具有重大的意义，有助于减轻病人严重的痛苦；另一方面，它们还为我们理解脑（甚至是心智）如何工作提供了一个全新的视角。正如历史学家让—克洛德·杜邦（Jean-Claude Dupont）所说的那样，这些结果强化了脑“不仅是一台电子机器，还是一个分泌腺”的事实。[18]
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虽然有这些初始的积极前景，但我们仍然很难在这些药物对脑的影响与它们的生理作用之间建立联系。例如，科学界最初认为，LSD的迷幻效果与一些精神分裂症患者出现的妄想症状都是由5—羟色胺介导的。这个猜想后来被抛弃了，因为研究发现氯丙嗪和利血平一样，也能缓解妄想症状，但并不会影响5—羟色胺的水平。另一方面，其他一些药物虽然能够引发令人不快的精神病效应，却并不会改变5—羟色胺的水平。
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由于这些奇怪的原因，曾经被大肆追捧的精神分裂症化学基础论一度消失了。20世纪50年代，曾使用深部脑刺激“治愈”一名同性恋者的精神病学家罗伯特·希思提出，在精神分裂症患者的血液中可以检测到一种叫作狂乱素（taraxein）的物质，而且如果把这种物质注射到健康人的体内，会引发精神分裂症症状。希思在很多学术会议上展示了这种药物效果显著的影像证据，给与会的科学家留下了深刻的印象。但其他研究者无法复现希思的结果，这个假说最终被放弃了。[19] 根据作家隆娜·弗兰克（Lone Frank）的说法，希思的同事生物化学家马特·科恩故意在他们的论文中隐瞒了相关实验方案的关键部分，使其他研究者无法开展他们的实验并复现其结果。科恩实际上是个没有受过科学训练的骗子，是一名在逃的歹徒。为了给自己被发现时留一条后路，他把狂乱素的部分技术作为秘密保留了下来。1959年，他突然离开了希思的实验室，几年后在佛罗里达的一场暴徒枪战中被杀。[20]
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同样在1959年，美国国立精神健康研究所的西摩·凯蒂（Seymour Kety）在《科学》杂志上发表了一篇重磅文章。文章分为两部分，内容是有关精神分裂症的生化理论。[21] 凯蒂向他的读者指出，“精神分裂症”这个标签可能会掩盖许多深层的问题（这至今仍然是一个难题），他随后审视了包括狂乱素在内的各种可能的病因的证据，但重点关注了5—羟色胺可能扮演的角色。他指出，关键的困境在于“5—羟色胺在中枢神经功能中的作用仍然模糊不清”。[22] 如果科学家根本就不明白脑中的化学物质的基本功能，那么当这些物质出问题时，他们就无法解释究竟发生了什么。我们需要新的概念来解释脑中化学成分的复杂性，而这种复杂性正在逐渐显露出真面目。
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药理学史上这个幸运与创造性迸发的惊人时期正好与1952年“汤与火花之战”的终结相重合。同样是在这一年，霍奇金和赫胥黎发现了动作电位是如何在神经元中传播的。科学家们正逐渐接受从化学的角度来看待神经系统的功能，但仍然有两个重大难题有待解答：信号传递物质究竟是如何工作的？脑中究竟发生了什么？所有关于“汤与火花”的激烈争论一直都围绕在外周神经元的水平上，通常聚焦在自主神经系统中，没人能确定同样的原理是否也适用于中枢神经系统。脑与外周神经系统以相同的方式运作，都使用神经递质，这些事实在今天的我们看来显而易见，但在20世纪五六十年代却并不明确。就连“神经递质”这个词也是直到1961年才被创造出来的，用于把各种化合物划归为一个共同的功能类别。[23]
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阿尔维德·卡尔森（Arvid Carlsson）因其对多巴胺的研究于2000年获得了诺贝尔生理学或医学奖，他曾表示，在20世纪60年代初，脑中可能存在神经递质的说法遭到了相当多的质疑。[24] 即使过了几年，当这个想法看起来不那么古怪的时候，仍然缺乏决定性的证据。1964年，剑桥大学药理学教授阿诺德·伯根（Arnold Burgen）在《自然》杂志上发文抱怨说，科学界对突触内究竟在发生什么仍然缺乏理解：
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除了乙酰胆碱外，我们没能在哺乳动物神经系统中阐明任何其他化学递质的本质，这对于所有对突触生理学感兴趣的人来说，无疑是更大的失望……虽然我们付出了相当大的努力，但无论是对初级感觉传入纤维的化学递质，还是对脊髓突触前和突触后抑制系统，我们都仍然一无所知，更不用提神经系统的其他区域了。[25]
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在接下来的10年间，科学研究揭示了脑中神经递质的精确功能模式，伯根的失望也很快得以消解。科学家们发现了一系列令人眼花缭乱的物质，主要分为三大类——氨基酸（如γ—氨基丁酸，简称GABA）、肽类（如催产素和加压素）和单胺类（去甲肾上腺素、多巴胺和5—羟色胺），以及第一个被发现的神经递质——乙酰胆碱。其中更令人惊讶的发现是，一些神经元能够产生一种气体——一氧化氮，它能穿透组织进行扩散，改变神经元的活动。[26] 我们至今仍未彻底搞清楚所有的神经递质：根据资深神经递质专家所罗门·施耐德（Solomon Snyder）的说法，脑中可能有多达200种不同的肽类物质扮演着神经递质的角色。[27]
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研究人员使用荧光或放射性技术获得图像，显示出这些递质，这是令科学家们相信这些新的神经递质真的存在的一个关键因素。让—克洛德·杜邦甚至声称：“是组织化学而不是药理学和电生理学，最终让科学界接受了脑中胺类介导的神经传递。”[28] 在研究人员于20世纪50年代获得第一张突触的电子显微镜照片后，伯纳德·卡茨发现，突触前神经元中有一些微小的囊泡，在钙离子涌入神经元后（由动作电位引发），这些囊泡会把神经递质释放到突触中。研究人员发现一些神经递质——比如GABA——具有抑制性，这解决了困扰科学家们一个世纪的抑制的本质的问题。另一个明晰的发现是，一些神经元根本不使用神经递质，而是通过电突触（间隙连接）来发挥作用。1970年，对我们理解脑化学的革命做出贡献的三个主要人物——乌尔夫·冯·欧拉（Ulf von Euler）[29] 、朱利叶斯·阿克塞尔罗德（Julius Axelrod）和伯纳德·卡茨凭借他们的工作荣获诺贝尔生理学或医学奖。
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