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生命伦理学 附录五人类基因组研究中的伦理问题①
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一、前言
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本文所说的人类基因组研究是广义的，包括对人类基因组自身的研究（例如对人类基因组的测序和绘图，以及对其功能、调控的研究），以及与人类基因组相关的研究（例如人类遗传数据库）。伦理问题是指应该做什么和应该如何做的问题。不同于科学或医学解决我们可能做什么的问题，伦理学帮助我们解决应该做什么和应该如何做什么的问题。应该做什么是实质伦理学问题，应该如何做是程序伦理学问题。在伦理学上我们明确了应该做什么和应该如何做后，往往需要体现在办法、准则、条例或法律上，成为所有有关专业人员必须从事的规范。例如卫生部最近颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》就是涉及人的生物医学应该做什么和应该如何做的规范，凡从事涉及人的生物医学研究的人都必须遵循这一规范。［6］但不是所有伦理学规范都能体现在条例或法律上，对相关专业人员的伦理学自律的培养和训练仍然十分重要。单单依靠条例或法律，与单单依靠伦理学，都是不完全的。
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21世纪是生命科学和生物技术的世纪。当代的生命科学和生物技术，不同于经典的生物科学，依赖于对基因组的研究。基于基因组研究的干预，对人类的身体和精神，对人类的遗传都可能产生重大的、有些可能不可逆的影响，这种影响不仅会涉及这一代，而且会涉及下一代，甚至未来世代。而我们基于基因组的知识对人进行干预的可能性已经超过了我们对这些干预可能产生后果的预测。例如我们可以用增强某一性状的基因转移到人体内，但转移后会产生什么样繁荣后果呢，我们知之甚少。因此，对于当代的生命科学和生物技术，不能采取放任自流的政策，而必须加以管理。因此，自21世纪以来，卫生部单独或和科技部联合颁布了多项有关生命科学和生物技术的管理条例，如《人类辅助生殖技术管理办法》、《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》、《人体器官移植技术临床应用管理暂行规范》等。
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评价我们在生命科学和生物技术方面行动的伦理框架是基本的伦理学原则，即尊重人的自主性（实行知情同意）、风险最小化和受益最大化，以及公正等原则。评价结果将是：（1）哪些行动是我们应该做的；（2）哪些行动应该被禁止做，即不应该做的；以及（3）哪些行动是被允许做也允许不做的。如果我们的行动按照这基本伦理学原则经过伦理学评价后，得出结论（1）或（3），那么我们说我们这个行动能够得到伦理学的辩护；反之，如果得到结果（2），那么我们说，我们的行动不能得到伦理学的辩护。
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本文作者业已在《基础医学与临床》发表了《生物医学前沿中的伦理问题》，其中探讨了若干与人类基因组研究有关的伦理问题［4］，本文不拟重复。
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二、人类基因组研究的目的
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人类基因组研究的第一个伦理问题是我们为什么要研究人类基因组？是为了治疗、预防人类的疾病，还是为了“改良人种”或制造“超人”？为了治疗和预防千百万人的疾病和健康，这是可以得到伦理学的辩护的。但“改良人种”或制造“超人”呢？“改良人种”或制造“超人”的前提是将人类分成“优生”与“劣生”。但用什么标准来区分“优生”与“劣生”呢？无非根据一些性状或功能。一般将有残疾或智力低下划为“劣生”，企图通过绝育或禁止结婚来减少所谓“劣生”人口。但这种做法既不科学，又不道德（不合伦理）。由于有隐性基因和自然突变，我们不能通过这种办法来实现减少残疾人口；而将人类分成“优生”与“劣生”是对残疾人的歧视，违背了人类平等的理念，并将会给社会和人类带来无穷危害，例如纳粹德国所走的道路就是如此。［3］［7］
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三、人类基因组的测序和绘图
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人类基因组研究的基础是对人类23对染色体上的所有基因进行测序和绘图。这就是国际人类基因组研究计划（Human Genome Project）要完成的任务。这个计划是根据所采取的六个人的基因组来研究的。后来又进行了国际单体型（HapMap）研究计划，采取了来自六个国家的每个国家约200份血样，对多态性进行研究。在这样的研究中，关键的伦理问题是如何做到知情同意和保密。在采取含有人类基因组的血样时，要切实贯彻知情同意原则，在获得基因组数据或资料后要认真实行保密。在人类基因组研究计划中是对提供样本的个人保密，如采取匿名或匿名化的办法。在单体型研究计划中，不仅有对个人的保密，还有对族群的保密。泄露个人的秘密，可能引起对个人的歧视，泄露族群的秘密，可能引起对族群的歧视。
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与人类基因组研究计划同时进行的是人类基因组多样性研究计划（Human Genome Diversity Project）。后一计划要到资源贫乏的社区或社群，甚至行将灭亡的部落收集样本。这样就提出了我们研究人员对社区或社群是否有责任和应负什么样的责任问题。如果我们研究人员下去就是收集他们的样本，而对他们的疾苦不闻不问，这是否应该？结果，由于一些研究人员没有很好处理这个问题，当地社区或社群被当成单纯的“样本提供者”，土著部落则称研究人员为“基因掠夺者”，从而未能完成这个研究计划。但有些地方的研究人员做得较好，例如我国比较顺利地完成了人类基因组多样性研究计划。根据这些经验教训，形成了“受益分享”（benefit-sharing）概念，即人类基因组研究的成果应与社区或社群分享，国际人类基因组组织（HUGO）伦理委员会建议，如果研究成果能在商业上得到应用，应将利润的3％分给提供样本的社区或社群，如果没有利润，也没有专利，研究人员也应该写感谢信给社区或社群。［1］［3］［7］
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四、人类遗传数据库
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研究人类基因组的血液或其他组织样本可以不止一次使用，同时遗传数据也可以供其他研究人员使用，于是就有建立遗传数据库的必要。应该认识到，不管人类遗传数据是哪位科学家或哪个单位作出的，它们应该是全球性的公共财产，而不是某个人或某个单位的私有财产，因此HGP和HapMap研究成果在互联网公布，而不是去申请什么专利。人类数据库来源于个人的血液或其他组织的样本。取得这些样本必须获得个人的知情同意。在我国一些临床单位，往往在医疗干预时“顺便”取得一些样本以备以后研究之用，而没有获得当事人的知情同意。这是不合伦理的。即使据以获得研究成果，也不能够在著名刊物得到发表，因为这些权威刊物要求涉及人的研究成果的作者出示伦理审查和知情同意的证明。因此，在获取样本时必须向样本提供者告知获取样本的目的、程序、可能的受益和风险、其他可替代办法、资料保密措施、自愿提供，以及不愿提供不影响任何的治疗和对待等。如果样本及由此获得的数据准备储存于数据库内，还必须向样本提供者说明储存的地点、时限、方法、用途及保密措施。这里有一个问题：当样本二次使用时要不要征得样本提供者再次知情同意呢？对这个问题是有争论的。有人主张，样本提供者提供的同意，仅限于本次研究，而不涉及今后的任何研究，这被称为“狭同意”。如果研究人员要利用此样本进行第二次研究，则必须再次获得样本提供者的知情同意。这是在伦理学上比较理想的保护样本提供者的做法。但这里有一个困难，当准备进行第二项研究再去找样本提供者获得其第二次同意时，可能很难或无法找到他本人了，这样成本太高，甚至使研究无法进行。于是有人主张，在第一次获取样本时，如果已经知道今后准备进行另一项研究时，则可同时征求样本提供者的知情同意。但这里又有另一个问题：在第一次获取遗传样本时，在很多情况下不可能知道今后可进行哪些研究。因此有人主张，当第一次获取样本时，在知情同意过程中希望样本提供者对今后利用此样本进行研究表示一揽子同意，即“广同意”。我认为，只要研究人员加强对样本提供者利益和权利保护的责任心，采取“广同意”应该是可以允许的。
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为了坚持知情同意和保密原则，可对于样本或数据采取不同的处理，经过不同处理的样本，有不同的伦理要求：
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1．有身份标识的样本或数据：如果研究有临床意义，应该保留样本提供者的身份标识，包括姓名、性别、年龄、职业、地址、身份证号码等。对有身份标识的样本应有严格的保密措施。如果利用样本进行二次研究，最好再次取得他的同意，尤其研究结果可能对他的生命健康有重要意义时。
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2．编码的样本或数据：在编码的样本中有将样本与样本提供者联系起来的“键”。临床研究人员持有将病人姓名与第一个编码联系起来的键。在单编码系统中，遗传研究人员可得到这个编码。在双编码系统中遗传研究人员只能得到第二个编码，以及将两个编码联系在一起的键。编码样本可追溯到样本提供者，因此如果研究有临床意义，可使他们受益；同时因有编码系统又可以保护他们。但毕竟身份标识并未消除，泄露秘密的风险仍然存在。
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3．匿名化样本：类似双编码样本，但辨识身份的键在获得遗传和临床信息后就消除了。
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4．匿名样本：在匿名样本中，从样本收集那天起，样本与捐赠者就没有直接联系。
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匿名化样本和匿名样本如二次使用无须取得再次同意，由于已经没有个人标识，不存在泄露后的风险问题。但这种样本有时可带有人群信息标签，表明样本提供者患有特定的疾病或属于某个族群，因此仍然应该注意保密以免相关群体受到伤害。当然，原则上仍然有可能通过将匿名或匿名化样本与来自同一人的样本进行匹配来建立样本与个人之间的联系，但这样做必须获得第二个样本，有本人的同意，与数据库中所有样本进行比较。［1］
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五、药物遗传学
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病人对标准剂量的药物会产生不同的反应，这是一个众所周知的事实。避免不良药物反应，使需要服用药物的每个人都有一个良好的药物效应，是一个需要解决的重要问题。药物遗传学就是试图解决这个问题。药物遗传学研究个体之间的遗传差异对药物反应的作用。药物基因组学则考察整个基因组或相当数量基因以便鉴定在对化学物质的反应中基因表达模式的大规模差异。人类基因组计划及其他遗传学研究使人们可有效分析基因的表达。
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药物遗传学研究及其应用中的伦理问题：（1）对受益与风险的权衡。药物遗传学研究及其应用将给个人、社会和人类带来巨大益处。它能改善药物的安全性，改进药物的有效性，帮助研制出更安全有效的新药物，为此目的而采取的促进药物遗传学的研究和应用的行动就能够得到伦理辩护。药物遗传学的研究和应用也会有一些风险，主要涉及对隐私的保护问题。有关药物遗传学的信息可能被泄露，可能导致保险公司、雇主、金融机构、教育机构、军队等对他们的歧视。病人家属可能会被要求去做他们本来没有想到的检测，检测结果可引起严重的焦虑不安。检测要求知情同意，但拒绝检测可能伤害其他人（例如孩子），后者不知道某些药物可造成对他们的巨大伤害。亲属之间的遗传联系在许多情况下使家庭，而不是个人成为卫生保健的单位，一个家庭成员的遗传状况可对其他成员的健康有重要含义，因此家庭应分享与健康有关的信息。药物遗传学也有更广泛的社会伦理问题必须考虑，包括平等获得药物遗传学服务、给从目前药物中并不受益的人提供合适的药物，以及在医务人员、政府和商家之间如何分担责任。
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（2）药物遗传学临床应用中的伦理问题。在临床实践中获得病人同意既是尊重病人自主性的手段，也是保护医务人员免受起诉的法律机制。书面同意一般用于麻醉。开处方用药很少用书面同意，除非所用的药对胎儿有害，或有严重不良反应的风险。在进行遗传病的诊断检测时对同意的要求比较严格，例如检测亨廷顿病或遗传性乳腺癌，因为检测阳性结果对病人及其家庭有重要意义。在临床实践中对病人进行药物遗传学检测应获得病人的知情同意并向病人提供遗传咨询。为此，需要考虑药物遗传学检测产生的信息具有什么样的性质及其对病人和家庭具有什么样的意义。不能因为所获得的信息是遗传性质的，因此在知情同意方面就要提出比一般医疗信息更严格的要求，这样就陷入了遗传学例外主义（genetic exceptionalism），即认为遗传学与医学如此不同，应该制订不同于医学的伦理要求。然而的确遗传信息可能揭示与疾病本身无关的信息，或揭示收集样本时尚不知道的信息。因此在下列情况下应该要求书面同意：其一，如果样本或检测结果有可能用于与原初开处方时完全不同的目的或揭示与药物无关的有关病人的信息；其二，如果检测结果对病人的健康或生活方式有特别严重的影响。因此，一般情况下，药物遗传学检测无须书面的同意，但如果检测获得的信息与药物或疾病本身无关，如果检测结果对病人的健康或生活方式有重要影响，则应该获得书面的同意。有关对一个病人进行以药物遗传学为基础的医疗，应该由谁来作出决定？如果病人不愿意接受相关联的检测是否让他服用该药物的决定？即使检测可使病人获得更安全更有效的药物，也不能推定病人一定愿意接受检测。病人不愿意检测可能是非理性的，但也可能基于合理的担心：检测产生的信息使他难以获得医疗保险，或者揭示他患有不治之症的信息。因此，即使医生向他提供了充分的信息，病人应该有权拒绝进行药物遗传学检测，但拒绝检测后病人仍应能接受他要求的治疗。
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（3）药物遗传学应用引起的公正问题。药物遗传学将病人分为两群人，可从药物治疗中受益的和不受益的，这造成以前不存在的不平等。这使得人们必须注意公平问题。从现有药物治疗中不受益的人希望得到有效的治疗，他们要求研发新的药物。但这种药物的研发成本很高，可能使有特别需要的病人买不起。一个重要的伦理学原则是使治疗能够让所有患基本上相同疾病的人都可得，因为他们对治疗有同样强的需要和权利。如果不注意这个问题，药物遗传学的应用会引起对有同样卫生保健需要的人产生不公平的区别。确保平等获得医疗是应用药物遗传学的重要前提，公正原则成为压倒一切的伦理问题。然而仍然有这样的可能：市场分割得太小，每一块市场小到对研究和开发构不成激励。作为药物遗传学发展的一个结果，非盈利市场出现的可能性不能排除。因此要考虑如何鼓励开发治疗因病情罕见或对现有药物没有反应而遭到忽视的病人的药物。这些罕见的疾病称为“孤儿疾病”，那些治疗罕见疾病的药物称为“孤儿药物”，因为它们不可能给公司带来丰厚的利润，没有补贴或其他优惠政策公司不会开发。补贴或优惠政策包括减税或免税、允许市场独占、免除各种费用等。但对给予补贴或政策优惠的孤儿药物需要有标准。将病人人群分层的一个特例是根据种族或族群加以分层。种族或族群不可能给以精确的生物学或遗传学定义。在种族和族群内，以及种族和族群之间均有相当大的遗传变异，不管种族和族群如何界定。某些遗传变异在一些种族或族群中比在其他种族或族群中更为常见。在特定群体内可能或不大可能发现某些遗传变体对于临床试验的设计和药物的开发有重要含义。这意味着，在研发过程中根据某一特定人群的证据证明有效的药物，对其他遗传上不同的人群可能并不有效。因此申请批准一种药物或药物遗传学检测应该得到在相关人群中收集的数据的支持。但药物会以误导的方式销售给特定种族群体，人们会误以为该药物对这个种族群体的所有成员都有效，该药物比没有界定种族的药物更有效。这可能加强了将种族视为生物学界定的现象这样一种错误倾向。因此，在药物遗传学研究和开发新药物时我们必须警惕有可能导致对种族的误解和偏见。［7］
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六、嵌合体研究
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