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未来50年 [:1704828085]
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征服疾病
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P·W·埃沃德
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疾病是什么引起的？这个问题太基本了，现代技术那么复杂，专家的承诺又那么自信而超前，外行的人一定以为疾病的起因已经得到了很好的认识。不是的。为了把握许多吞噬生命的慢性疾病的起因，如心脏病、卒中、阿尔茨海默症、精神分裂、癌症和糖尿病，今天的医学还在努力奋斗着。在未来50年，我们的生活质量将依赖于我们能在多大程度上控制这些慢性疾病。
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跟所有生命现象的情形一样，我们可以在机械论的意义上，（“产生疾病的病原体是什么？”）也可以在进化论的意义上，（“导致疾病的选择性压力是什么？”）考虑起因的问题。在机械论的意义，教科书上罗列的那些疾病，大约只有一半的起因形成了共识。机械论的起因可以分成三种：遗传的影响、寄生（包括感染）的影响和非寄生的环境影响（如辐射、过多或过少的特殊的化学物质）。
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健康科学的多数专家都提倡以一种积木式的方法来解决起因问题。130他们试图通过在细胞和生物化学的水平上认识疾病的行为，从而获得最后的解决。这是很诱人的想法，但还没有产生任何重大的医学进步——重大的进步指的是决定性的解决，而不是零碎的修补。托马斯（Lewis Thomas）30年前在“医疗技术”一文里讲的话，今天仍然是正确的：医学实践的绝大多数，从器官移植和搭桥手术到多数癌症的治疗，都是些修补的解决办法，或者只是意义不大的支持性治疗。131专家们认为，今天的病不像过去那样好治，我们所能希望的最好结果大概也只有修补了。不过事实似乎不是那样的。对一些最近认为不可救药的疾病，我们还会继续发现一些决定性的解决办法。这些方法一般依赖于我们对感染原因的认识。例如，在过去20年，通过检测输血者的乙型和丙型肝炎病毒，通过使用乙肝疫苗，成千上万的人躲过了肝癌和肝炎的危害；胃溃疡和胃癌现在也能用抗生素来治疗。
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不过，即使在感染性疾病中，132基础性的成就也更多地来自演绎推理，而不是积木式的归纳法。詹纳（Edward Jenner）在200多年前建立现代接种疫苗时，还没有认识病毒；133半个世纪以后，斯诺（John Snow）和西莫威斯（Ignaz Semmelweis）建立现代流行病学时，从没见过细菌，他们说明的是感染性疾病如何传播，如何通过阻断传播来预防。甚至李斯特（Joseph Lister）在证明手术器械杀菌作用的时候，也没有见过细菌。埃尔利希（Paul Ehrlich）和弗莱明（Alexander Fleming）在建立抗生疗法的概念、实践抗生疗法的时候，根本不知道化学物质是通过什么机制来抑制细菌生长的。134这段历史说明，为了解决可能产生系列决定性突破的概念问题，我们需要超越指导现代医学的积木方法。途径之一，就是以进化的观点来认识疾病的因果关系。
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进化论的解释最终建立在遗传因果的基础上。于是，我们可以以为，进化论医学主要是在人类遗传的背景下解释人类疾病。进化论医学确实在做这样的解释。例如，慢性病就是用衰老理论来解释的：自然选择倾向那样的特征，年轻时它们有利于个体成长，年老时它们成为负担，自然选择的作用也弱了，因而身体也崩溃了。另外，慢性病也可能源于环境的不对称：现代的环境跟过去决定人类基因形成的环境是大不一样的。第三个主要的原因是感染：慢性病可能是因为某些感染性病原体隐蔽地破坏了组织，最后通过一系列严重的疾病表现出来，如心脏病、癌症或阿尔茨海默症。这种可能性不会否定最终的基因背景下的进化论解释的意义，不过它提醒我们不能把慢性病的因果假定完全限定在人类的基因，还必须考虑寄生者的基因。
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我的同事科克兰（Gregory Cochran）和我曾经强调，对具有普遍破坏性的慢性病来说，在进化论观点下考虑的证据中隐含着感染的作用。假如这些病都是有缺陷的等位基因引发的，那么基因的突变率一般应该很低，这样疾病发生的频率才可能总是我们看到的那样。人类生存和疾病发生的模式并不满足衰老的“取舍（trade-off）”模型。尽管在原则上新的环境因素也是可能的，而且在某些情形还很重要（例如吸烟导致的肺癌），但是，非感染性的环境作用一般不能充分说明疾病发生的模式。把感染的作用考虑进来，我们就能很好解释大量记录在案的疾病流行模式，这样做也符合进化论的原理。因为，宿主和寄生的病原体之间基因的利害冲突，可以将疾病状态无限期地保持下去。在短时间里，对某种特殊病原体的遗传易感性会像坏基因一样被自然选择淘汰。不过，跟坏基因不同的是，在长时间里，对感染性疾病的遗传易感性在协同进化的“博弈游戏”中不断变化着。135自然选择淘汰了对病原体的遗传易感性，留下的是有办法抵御那个病原体的宿主群。这些办法反过来又促进了病原体群的对抗方式的演化，游戏就这样无限进行下去。
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进化生物学的许多问题解决起来都很慢，因为问题太复杂，试验很困难，还缺乏经费。相反，慢性病的原因也许能较快得到解决——不是因为健康科学的传统学科的研究者会急着根据进化论来考虑他们的问题，而是因为他们眼下正在争论、在热情地研究慢性病的感染原因。有了进化论的背景，有了医学研究的进步和积累的证据，我想，在未来50年，大家会相信那些常见的高危慢性疾病——精神分裂症、糖尿病、阿尔茨海默症、大多数癌症和大多数生殖问题——都是感染引发的。
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可是这个预言是相当软弱的。我大概等不到能评判它的时候让别人来批评我错了。如果进化论的方法对疾病的起因真有意义，我们应该能够担起挑战的风险，去确定哪些疾病在未来几十年可能被认为是感染的结果。下面的表列举了最重要的一些慢性病，还注明了年代，我猜想到那个年代我们可以接受它们是感染引发的。为了能检验我的预言，我提出一个“接受”准则：那个年代到来前5年出版的医学教科书，至少有四分之三会把它们作为感染引发的疾病。
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如果假定人们主要是凭证据的质量来接受哪些疾病是感染引发的，那就等于过分加强客观评价的分量。只要我们在恰当的范围内检验假说，证据越多当然越有帮助。但我们也许永远不会得到顽固的反对者们要求的那种感染证据，因为对残存的大多数感染引发的慢性病来说，不可能获得感染原因的绝对证明。例如，在过去的四分之一世纪里，医学界已经公认疱疹病毒8引发了卡波西（Kaposi）肉瘤，136人类T细胞白血病病毒（HTLV-1）引发了成人T细胞白血病。但同样质量的相关证据对动脉硬化症来说却是不能接受的，主要是因为多年的研究和专家对那种病的意见形成了不同的既得利益，阻挠了接受的步伐。摆脱这些阻碍还需要时间。这应了达尔文、普朗克（Max Planck）和库恩（Thomas Kuhn）的论断：相当比例的老卫道士们将不得不退却或离开，相当数量的没有任何既得利益的年轻人正走上舞台，他们一定会成熟起来，产生影响，打破专家们的意识的平衡。我想，到2015年时，在动脉硬化和阿尔茨海默症问题上可能会这样。这里还有一点黑色幽默的东西：病原体在这个过程的作用是，谁驱除它们，它们就驱除谁。
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表中的预言以过去的转变为指南，但是没有简单地认为从第一个令人信服的证据出现到人们接受它，会经历相同的时间。另一个考虑是我们从现在接受的感染性疾病出发会跨出多大的一步。我想，某些头颈部肿瘤的感染原因可能会比动脉硬化症的感染原因更快地为人们所接受，尽管现在关于前者的证据更不完整。我们优先考虑的是主要原因。人们已经相信，头颈部肿瘤的可能病原体（人乳头瘤病毒）是宫颈肿瘤的原因；而且，关于那些癌症（如成人T细胞白血病和卡波西肉瘤）的均衡考虑，已经没有强大的既得利益的障碍了。同样，假如将来认为肺炎衣原体是隐藏它的某种主要慢性病的原因——动脉硬化症、中风、阿尔茨海默症和多发性硬化——那么，反对它作为其他疾病的原因的障碍，就会像多米诺骨牌一样坍塌下去。不过，在这种情形，共性不在于组织型，而在于一种共同的诱病基因——ε-4等位基因，它是跟增大的肺炎衣原体的易感性联系在一起的。
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表 不同慢性病的感染因果认定时间预测
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人们似乎普遍地特别顽固地反对癌症的感染原因。从实际的证据看，这些阻力令人惊奇，因为医学研究者们已经承认，大约15%到20%的人类癌症（25年前还不到1%）是感染的结果，而没有几个癌症病例（不到5%）能排除感染的因素。1910年，劳斯（Peyton Rous）证明病毒可以在小鸡身上引发癌症，137大约那时以来，人们就在争论人类癌症的感染原因。70年代末，感染原因的最坚决反对者们宣扬他们胜利了，那时确认了致癌基因和非感染性致癌物质的作用，从而获得了一个可能的机制。他们还在继续宣扬胜利，不过人数一年比一年少了。他们犯了一个逻辑错误，错把支持一个机制的证据当成反对另一个（与它相容的）机制的武器。疾病的这三种原因经常是共同发生作用的。
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跟动脉硬化和癌症的情形一样，严重精神病（如精神分裂和双相情感障碍）的感染原因，由于专家们的利益争夺，肯定也要拖到很久以后才能被接受。除了这一点，精神疾病是人类特有的，很难为感染原因做出实验的证明。我们怎么知道小老鼠什么时候在幻想还是患了偏执狂、抑郁症或躁狂症？为了反驳这种观点，可能有人会提出我们以前关于梅毒患者的精神错乱的认识。不过，它的感染原因之所以容易被人接受，是因为研究者们早就把那种精神错乱跟梅毒联系起来了。一旦承认了梅毒是感染引发的，专家们自然会承认患者的精神错乱也是感染引发的。于是，梅毒患者的精神错乱被当然地隔绝在精神病范围内一个孤立的感染因果的圈子里。今天那些原因不明的精神病还没有与能清楚认定的急性病联系起来。在这个意义上，它们更像成人T细胞白血病和卡波西肉瘤，而不大像梅毒患者的精神错乱。既然这样，我为什么还那么乐观地认为精神分裂的感染原因会很快得到承认呢？流行病模式明显牵扯着感染的原因。例如，精神分裂病人似乎多出生在暮冬和早春，这意味着精神分裂症可能是在出生前或刚出生的时候，由暮冬和早春盛行的某些感染性疾病引起的。我们还发现它们与某些可能的病原体有着重要的关系，这也牵扯到感染的原因。例如，最近的研究表明，在精神分裂症患者中，42%的人对寄生在大脑的刚地弓形虫呈阳性反应，而在对照实验的健康人群中，只有大约11%。10年前不承认精神分裂症的感染原因的专家，现在也认真看待这种观点了，有几个实验室正在积极研究这种可能性。在我看来，所有这一切都意味着，在未来10到50年里，旧势力的退却和离开，一定能打破过去的认识平衡，在很大程度上使我们接受精神分裂的感染原因。
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在未来50年，紧跟关于病原体的发现，我们将针对感染引发的慢性病开发疫苗。假如一个病原体不是特别易变的，疫苗就会特别有效。于是我们可以预料，DNA病毒（如人乳头瘤病毒）会比RNA病毒（如艾滋病病毒HIV）更容易得到控制。将来像这样去把握疾病，不需要开发什么根本性的新技术。我们知道，恰当的疫苗能预防疾病，正确的抗感染作用能治疗疾病，防止感染性疾病的流行和危害。我们已经知道，中断传播链可以防止个人染病，有时还能防止疾病在整个人群中传播。为了以这样的方法解决新发现的感染因子，药物跟踪记录是行之有效的。
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对感染性疾病来说，进化的原因主要关系着致病力的演变：寄生的病原体因为什么而演变为良性的、恶性的或居于两者之间的？问题的答案有望为我们带来第三种控制感染性疾病的方法。那就是，除了治疗感染、抑制感染的扩散，我们还应该能控制病原体的演化，从而把威胁生命的恶魔转化为友好相处的伴侣。理论和现有的证据说明，对每一类主要的疾病，至少有一种干预的办法能做到这一点。我想，在接下来的四分之一世纪里，我们能看到第一个成功演化的例子——例如，也许是通过疫苗的巧妙运用，也许是在贫困国家阻止腹泻病原体的水路传播。还有一个悬而未决的问题是对抗生素抗性的控制：越是良性的病原体，抗生素用得越少，抗生素抗性的演化也越弱。如果我们能控制致病力的演化，那么我们也应该能控制抗生素抗性的演化。
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如果说医学的历史是一个指南，那么，第一次成功将激励我们把同样的方法用于其他的疾病，从而也取得像疫苗、抗生素和卫生保健那样的进步。然而，因为很难预测第一次成功什么时候出现，所以后来进程的时间也很难预测。到世纪中叶的时候，我们也许能使几种疾病，例如某些破坏性的腹泻，从恶性的转化为良性的。但对其余大多数疾病来说，我们仍将处在试验的迷雾里。
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哪些事情不会在未来50年发生呢？我们朝着决定性控制的努力肯定会遭遇一些阻力。例如，除非出现什么根本的新方法，HIV仍然是一个困难重重的问题；修补式的方法能抑制它却不能解决它——就是说，抗病毒药物和疫苗只能抑制它，却不能决定性地控制它。这种悲凉的前景，源自HIV的遗传适应性：它很容易产生对抗病毒药物的抗性，而且很可能逃脱疫苗的打击。像过去的几年一样，巧妙结合各种抗病毒作用可以提高疗效，但不能根治疾病。我们所能希望的只能是争取时间，延续生命——从抗病毒药物那里争取10年左右没有艾滋病的生活；在感染后立即使用治疗疫苗，大概也能争取10年；通过控制致病力的演化，大概还能争取10年。这几个十年虽然都有意义，但还是不能像我们用药物控制白喉、天花、百日咳、麻疹和脑灰质炎那样，决定性地控制艾滋病——特别是，抗病毒化合物的长久使用，会产生许多可怕的副作用。
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尽管我们现在担心会突然出现什么新的可怕的席卷全球的疾病，我们还是有理由相信，在未来的半个世纪，像艾滋病那样的毁灭性疾病的恐慌，也许没有，也许有一个——很可能没有。一个多世纪以来，地球上相隔遥远的人，比以往任何时候都更快地融合在一起了。人的融合必然使我们在今天面临着几乎来自世界各个角落的病原体。不过，在这样的大融合中，我们现在知道只有一种新的病原体，原来局限在一个偏远的地方，然后扩散开来，导致了可怕的全球流行病：那就是带来艾滋病的人体免疫缺陷病毒（HIV-1）。通过艾滋病流行的例子，科学家和非科学家都在警告我们，其他病原体也许会产生同样的威胁。在那些可能的病原体中，我们熟悉的有奇异出血性病毒（如埃波拉（Ebola）病毒和马堡（Marburg）病毒）138；蚊子携带的西尼罗河病毒；汉塔病毒（最近，它在美国西南部引发了“四角”病）；引发疯牛病和相关人类疾病的朊病毒（prion），新发现的变异克雅氏（Creutzfeld-Jakob）病毒。不过这些忧虑都是多余的。这些病原体虽然对病人来说很可怕，但不会产生全球性的危害。它们完全不具备那样的特性。西尼罗河病毒不可能从人向蚊子传播。埃波拉病毒在外部环境下不能长期生存，不可能在人群中形成致命的感染链。朊病毒只有通过非常的而且可以控制的行为（如食人肉和角膜移植）才能在人群中传播。
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真正的威胁来自那些已经在我们身边的病原体，有的在吞噬我们的生命，有的可能还会增强致命的能力。假如现在牵涉疾病感染原因的证据是可靠的，那么我们正在因为可怕的全球流行的疾病而失去自己的生命，如心脏病、中风、阿尔茨海默症和癌症——它们都源于要命的然而却被我们忽略了的感染。我们一直在为几只迷路的小猫担心，却不知道自己的身后跟着美洲豹。在未来的半个世纪，我们将最终发现那些美洲豹，而且至少有办法阻击其中的几只。
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埃沃德（Paul W.Ewald）是Amherst学院生物学教授，他帮助创立了进化论医学，为它在世界许多大学做过专题演讲、讨论班和学术会议。他是《感染性疾病的进化》（Evolution of Infectious Disease）的作者（被誉为本学科出现的分水岭），还写过一本《瘟疫时代：隐藏的感染如何引发癌症、心脏病和其他致命疾病》（Plague Time：How Stealth Infections Are Causing Canc-ers，Heart Disease，and Other Deadly Ailments）。
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