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复杂生命的起源 [:1700000018]
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复杂生命的起源 第四部 预言
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7 力量与荣耀
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基督，全能的主（Christ Pantocrator），他是普世的君王。①即使在东正教圣像画的范畴之外，也很少有比描绘基督的神人二性更难的艺术挑战。基督既是神也是人，全人类严厉又慈爱的审判者。有时他的左手持着《约翰福音》：“我是世界的光，跟从我的，就不在黑暗里走，必要得着生命的光。”肩负如此重大的使命，难怪全能的主在圣像画中总是显得神情忧郁。对优秀的艺术家来说，光是在人类脸上表现出神性还不够，他们还用马赛克镶嵌作画，将圣像高悬于壮丽大教堂祭坛上方的穹顶。我无法想象，需要怎样高超的技巧，才能设计出这么精确的透视效果，才能捕捉到脸庞上生动的光影，才能赋予每一粒彩石神圣的意义？每一小块镶嵌着的贴片，都浑然不知在宏大的构图中自己会身在何处，但对于整体的意义同样至关重要。我知道艺术家的一点小失误都有可能让造物主的脸上出现滑稽的表情，糟蹋掉整幅作品。然而当它制作得无上完美，比如西西里岛切法卢大教堂（Cefalù Cathedral）的圣像，即使是最不信宗教的人，都能在其中看见神的面目。这是永恒的艺术丰碑，让后世见证无名工匠的天才巧艺。②
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我并不是要把本书带往奇怪的方向，只是震撼于马赛克艺术对人类的感染力，以及生物学中“马赛克艺术”类似的重要性。我们的蛋白质和细胞都由模块拼合而成，这与我们的审美观念是否存在下意识的关联呢？我们的视网膜由数百万个感光细胞——视杆细胞和视锥细胞组成，每个感光细胞都随着光信号的变化关闭或激活，形成马赛克般的拼贴画。这些神经信号整合为图像的各种琐碎特征，比如亮度、颜色、对比、边缘和运动等，然后在大脑的视觉皮层重建出神经嵌合图像。马赛克拼贴画能触动我们的情绪，一部分原因正是它以碎片化的形式反映了现实，其运作方式类似于我们的意识。细胞能这样工作，原因在于它们本身就是模块单元，是有生命的贴片，每一块都有自己的位置和任务。40万亿块小贴片组成了奇妙的三维立体拼贴画，一个活生生的人类。
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类似于马赛克的嵌合现象，在生物化学中更是根深蒂固。以线粒体为例，大型呼吸蛋白把电子从食物传递给氧气，同时把质子泵过线粒体内膜，而它们都是由很多蛋白亚基拼合而成。比如最大的呼吸蛋白复合体I，由45个不同的蛋白质组成，其中每一个蛋白质又是数百个氨基酸连成的长链。这些呼吸蛋白复合体还会组成更大的超复合体（supercomplex），形成传递电子的隧道。数千个超复合体，每一个都像奇妙的拼贴画，装点着线粒体这座庄严的圣堂。对生物来说，这些拼图的品质生死攸关。把圣像错画成滑稽画可不是开玩笑的，但呼吸蛋白中的一些部件如果稍微放错位置，给生物带来的灾难性后果，可能和《旧约》式的惩罚一样可怕。一个氨基酸的位置错误，只是生物拼贴画中最小的贴片而已，就已经可能导致肌肉或大脑严重退化，甚至早夭。这就是线粒体疾病。线粒体疾病是遗传病，严重程度和发病年龄很难预测，取决于具体出错的拼图和错误频率。但所有的线粒体疾病都反映了线粒体对于我们生存的核心重要性。
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正如圣像的神人二性，呼吸蛋白具有独特的线粒体基因与核基因双重性质，互相完美镶嵌，犹如天作之合。图31展示的是把电子从食物传递给氧气的呼吸链，它的蛋白质排列方式非常奇怪。图中的深色部分表示线粒体内膜上的核心蛋白，大部分都由线粒体自己的基因编码。浅色部分表示其他的蛋白质，由核基因编码。在20世纪70年代早期，我们就已经知道这种奇怪的配置。那时刚刚发现，线粒体的基因组太小，所以不可能编码线粒体中的大部分蛋白质。从前有理论认为线粒体仍然独立于宿主细胞生活，这个发现也将其推翻。线粒体表面上有自主性，好像随时想分裂就分裂，但这只是假象。事实上，它们功能的正常运转依赖于两个不同的基因组。只有在两个基因组都正常供应全套蛋白质的前提下，它们才能生长和运作。
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图31 嵌合式的呼吸链
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图中是复合体I（左边）、复合体III（中左）、复合体IV（中右），以及ATP合酶（右边）的蛋白质结构图，它们全都镶嵌在线粒体内膜上。深色的亚基由线粒体内的基因编码，几乎完全埋在内膜里面。浅色的亚基由核基因编码，大部分裸露在膜的边缘或外面。这两套基因组的演化方式迥然不同：线粒体基因通过无性生殖母系遗传；核基因则通过有性生殖遗传，每一代都会进行基因重组。而且，动物的线粒体基因积累突变的速度比核基因快了近50倍。尽管有这些加强分化的倾向，自然选择通常还是能淘汰有功能缺陷的线粒体，在长达数十亿年的漫长演化史中，近乎完美地维持线粒体的功能。
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让我解释一下这到底有多古怪。细胞的呼吸作用依赖于嵌合式的呼吸链，组成它的蛋白质由两个差异很大的基因组编码。电子需要沿着呼吸链从一个氧化还原中心跳到下一个，才能抵达氧气。我们在第二章中详细讨论过氧化还原中心：它们就像过河的踏脚石，通常一次只能接受或给出一个电子。这些氧化还原中心深埋在呼吸蛋白内部，它们的精确位置取决于蛋白质的结构，而蛋白质结构又取决于编码的基因序列；所以它们与线粒体基因组和核基因组都有关。我之前还提到，电子通过量子隧道效应运动，在呼吸中心之间瞬间出现和消失，其分布概率与几个因素有关：氧气的吸引力（也就是下一个氧化还原中心的还原电位）、相邻氧化还原中心之间的距离，以及占位性（occupancy，下一个氧化还原中心是否已被电子占据）。氧化还原中心之间的精确距离特别重要，因为量子隧道效应只能在极短的距离内发生——必须小于14埃（回顾一下：1埃大约是原子的直径大小）。中心之间的距离如果大于这个数字，就跟无限远没有区别；因为超过这个距离以外电子跳跃的概率趋近于零。在这个临界距离以内，跳跃的概率与距离有关，而两个中心之间的距离又取决于两个基因组之间如何互动。
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两个中心之间的距离每增加1埃，电子的传递速率就会降低为原来的1/10。我再强调一次：电子传递速率与氧化还原中心之间的距离关系，是10倍/1埃的指数负相关！1埃的距离大约就是两个相邻原子之间电子作用的距离，比如蛋白质中带正电和带负电的氨基酸之间形成的氢键，作用距离差不多就是这么远。如果一个基因突变改变了某个蛋白质中的某个氨基酸，原先的氢键就有可能打破，或者形成一个原先没有的氢键。整个氢键网络的构型会改变一点，而氧化还原中心的位置是被氢键网络的一部分束缚而定的，也就有可能稍微移动。这种位移距离可能只有1埃，但通过量子隧道效应会被指数级放大。1埃的位移距离，足以让电子传递速度变慢或者变快整整一个数量级。这就是为什么线粒体的突变会导致如此严重的后果。
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线粒体基因组和核基因组不断分歧，会让这种脆弱的平衡更加岌岌可危。在上一章中我们讨论过，有性生殖和两性的演化，很可能都与细胞获得线粒体有关。有性生殖对维持大型基因组中个体基因的正常运作是必需的，而两性有助于维持线粒体的质量。这导致的意外后果就是，两个基因组的演化方式完全不同。核基因每一代都会在有性生殖过程中发生基因重组，而线粒体基因是母系单亲遗传，几乎不会发生基因重组。更糟的是，以代际间序列变化来衡量，线粒体基因的演化速度比核基因快了10～50倍（至少在动物中都是这样）。这意味着，由线粒体基因编码的蛋白质不但变化得更快，变化的模式也与核基因编码的蛋白质大不一样。尽管如此，二者还必须在几埃的尺度上紧密配合，保持电子在呼吸链中有效传递。呼吸作用，生命力的来源，所有生物的核心代谢过程，居然是这样拼凑出来的！还有比这更荒唐的配置吗？
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那么，生命是怎么走到这个地步的？这大概是演化的短视最好的例子，这个疯狂的解决方案几乎无可避免。回想这一切的出发点：从一个细菌住进另一个细菌体内开始。如果没有这种内共生关系，就不可能出现复杂的生物，因为只有自主的细胞才能主动丢弃多余的基因，最后只留下局部控制呼吸作用的必要基因。这大致还算合理，但丢弃基因数量的唯一限制就是自然选择，而自然选择会同时作用于宿主与线粒体。什么会导致细胞丢弃基因呢？最简单的原因就是繁殖速度，基因组越小的细菌繁殖得越快，长此以往就会成为主流。但繁殖速度只能解释为什么线粒体要丢弃基因，无法解释为什么这些基因会进入核基因组。上一章中我们解释过后者：因为一些线粒体死亡后，其DNA释放到宿主胞质溶胶中，然后被细胞核纳入。这个过程会持续进行。一些迁移到细胞核的DNA后来获得了一段导向序列，就像一个地址代码，让基因编码的蛋白质定向回到线粒体内工作。
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这听起来像是偶然事件，但事实上，现在已知1,500个定向到线粒体的蛋白质，全是这种情况。显然，这没有多难。演化中必定有一个过渡阶段，在细胞核和幸存的线粒体中同时存在同一个基因的拷贝。最终，其中一方总会被丢弃。除了我们线粒体中保留的13个蛋白质编码基因（只占原先基因组的不到1%），都是核基因组的拷贝被保留，线粒体的拷贝被丢弃。这种明确的趋势看起来不像是随机作用。为什么总是偏向核基因组的拷贝呢？很多解释都言之成理，但理论上还无法确定哪一个解释才是正确的。一个可能的影响因素是雄性的品质。因为线粒体是母系遗传，从母亲传给女儿，所以不可能对有利于男性的线粒体基因变体进行选择。男性线粒体中即使突变出有利于男性的基因，也不会传下去。而把绝大部分基因转移到细胞核，它们就可以同时传给男性和女性后代，也就可以同时改进男性和女性的品质。因为核基因每一代还会通过有性生殖进行重组，改进效果可能会更进一层。另一个可能的原因是，线粒体的基因很占空间，腾出来就可以放置进行呼吸作用或其他过程的结构，增进线粒体的效率。最后，从呼吸作用中逃逸的自由基会导致附近的线粒体DNA突变，所以基因最好不要放在附近。关于自由基对细胞生理的影响，后面我们还会谈到。总之，基因从线粒体转移到细胞核，有各种很好的理由；为什么还会有任何基因留在线粒体，倒是比较奇怪。
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为什么呢？第五章中我们讨论过，原因是必须要有基因留下来现场控制呼吸作用，最终达成了去与留的平衡。回想一下，线粒体内膜两侧有150～200毫伏的电位差，相当于每米三千万伏特的电场，强如一道闪电。为了控制如此强大的膜电位，必须有基因在现场，迅速应对电子流、氧气供应、ADP/ATP比例、呼吸蛋白数量等变化。如果某个控制呼吸作用所必需的基因转移到了细胞核内，它制造的蛋白质就有可能来不及运回线粒体，无法制止一场灾难，自然的伟大“实验”也就立即结束。所以，没有把这个基因转移到细胞核的动物（和植物）存活了下来，而送错基因的生物却死掉了。错误的基因配置也就跟着它们一起消亡。
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自然选择是盲目而无情的。基因持续从线粒体向细胞核迁移，如果新的配置运行较好，基因就会留在新家；如果不好，惩罚就会降临，多半以死亡的形式。最终，几乎所有的线粒体基因不是彻底丢失，就是搬到了细胞核内，只剩下一小队不可或缺的基因留在老家。这种盲目的选择正是嵌合式呼吸链的成因。盲目，但行之有效。任何一个有智慧的工程师都不会这样设计；但是，以两个细菌之间的内共生作用为起点，自然选择要创造出一个复杂的细胞，这是唯一的方式。我们将在本章中探讨嵌合式线粒体带来的种种后果：从这种基因配置出发，可以对复杂细胞的特征做出多少预测？我的观点是，对嵌合式线粒体的自然选择，确实可以解释真核生物某些最令人费解的共同特征。这些选择的后果包括我们的健康、品质、生育力和寿命，甚至还远远关系到人类的物种演化史。
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论物种起源
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我们知道自然选择的作用。但自然选择的作用究竟如何发挥，又具体作用在哪里？很多基因序列留下了痕迹，见证了线粒体基因与核基因在自然选择压力下相互适应的历史。我们可以比较一段时间内线粒体基因和核基因的改变速度，比如黑猩猩与人类或大猩猩分离之后的数百万年时光。我们立即就能发现，直接互相关联的基因改变速度大致相同，比如编码呼吸链蛋白的各个基因；而其他核基因的改变（演化）速度则慢得多。很明显，线粒体基因的变化会导致与它们互动的核基因发生代偿性改变（compensatory change），反之亦然。所以我们知道发生了某种形式的自然选择。问题在于，这样的相互适应是通过什么样的过程进行的？
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答案就藏在呼吸链的生物物理结构中。考虑一下，如果线粒体基因组与核基因组配合不佳，会发生什么？电子会照常进入呼吸链，但是配合不良的基因组会制造出配合不良的蛋白质。某些氨基酸之间的电荷互动（氢键）会被打断，一两个氧化还原中心之间可能会比正常距离远了1埃，结果是电子在呼吸链中流向氧气的速度只有正常速度的零头。由于下游的氧化还原中心腾空缓慢，电子无法向前移动，只能在上游的中心堆积。呼吸链变成了高还原态，各个氧化还原中心塞满了电子（图32）。前几个氧化还原中心都是铁硫簇，其中的铁在高还原态下会从Fe3+变成Fe2+（被还原）。Fe2+可以直接与氧气反应，生成带负电的超氧自由基O2·–（superoxide radical）。该符号中的黑点代表一个未成对电子，也就是自由基的定义特征。一旦产生了自由基，麻烦就大了。
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图32 线粒体在细胞死亡中的角色
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小图A显示正常电子流沿着呼吸链流向氧气（波浪箭头），提供泵出质子的动力，质子从ATP合酶的回流（右边）驱动ATP合成。三个嵌在膜上的呼吸蛋白呈浅灰色，代表这些复合体的还原态不高，电子没有累积在复合体中，而是快速通过，传递给氧气。小图B显示在线粒体基因组与核基因组不兼容的情况下，电子流变慢所导致的各种结果。更慢的电子流会降低氧气消耗量，限制质子泵出数量，降低膜电位，妨碍ATP合成。深灰色的蛋白复合体代表电子在呼吸链中迟滞堆积的状态。复合体I呈高还原态，因而很容易与氧气直接反应，形成超氧自由基等自由基分子。小图C中，如果这种状态不能在几分钟内得到缓解，自由基分子就会与膜脂质发生反应，特别是心磷脂，使细胞色素c从膜上脱离（小图A和B中松散连在膜上的小蛋白质，在小图C中脱离了）。细胞色素c的流失会完全中断电子流，让呼吸蛋白的还原态更高（现在用黑色表示），进一步增加自由基泄漏，使膜电位和ATP合成崩解。这些因素会共同启动细胞的程序性死亡，导致细胞凋亡。
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细胞中有很多机制都能迅速清除累积的超氧自由基，尤其是超氧化物歧化酶（superoxide dismutase），但是这类酶的合成数量会受到严格的调控。太多的话，反而会有关闭局部报警信号的风险。自由基就像火灾放出的烟雾；光是除掉烟雾并不能解决问题。现在的根本问题在于两个基因组的运作配合不良，电子流动受阻，因此产生超氧自由基，就像冒出的烟雾警示着火灾的发生。③自由基数量超过一定的阈值，就会氧化附近的内膜脂质，尤其是心磷脂（cardiolipin），这会造成一种呼吸蛋白——细胞色素c脱离内膜，因为细胞色素c通常都松散地系留在内膜的心磷脂上。细胞色素c是呼吸链中电子通往氧气的必经之路；失去了细胞色素c，电子再也无法到达呼吸链的终点，电子流也就完全中断。没有电子流就没有质子泵，膜电位也会很快崩解。所以，呼吸作用中的电子流有三个变化阶段：首先是电子流减缓，ATP合成速度随之降低；然后是高还原态的铁硫簇与氧气直接反应，产生大量自由基，导致细胞色素c脱离内膜；最后，没有什么措施来补救这些变化，线粒体膜电位就会崩解（图32）。
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