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有一种理论认为，那些小时候勤洗手或在日常生活中接触泥巴较少的人，更易得哮喘：问题在于太过讲卫生。那些有哥哥姐姐的人得哮喘的可能性较小，这可能是因为他们的哥哥姐姐在外面玩耍过后，会把尘土带进家里。一项针对住在布里斯托尔附近14 000名孩子的研究显示，那些每天洗手5次及以上、每天洗澡2次的儿童，有25%的机会得哮喘；而那些每天洗手少于3次、每2天才洗1次澡的孩子得哮喘的风险要低一半。该理论认为，尘土中含有细菌，尤其是分枝杆菌，它们会刺激免疫系统的某个部分，而常规疫苗接种刺激的是免疫系统的另一部分。由于免疫系统的这两个部分（分别为Th1细胞和Th2细胞）正常情况下是相互抑制的，一个现代的、讲卫生且接种过疫苗的孩子，其Th2系统十分活跃，而Th2系统是通过大量释放组胺来清除寄生在肠胃里的微生物的，因此便有了花粉热、哮喘和湿疹。我们的免疫系统需要得到外界的刺激才能发挥作用，如果在小时候没有受到土壤中分枝杆菌的刺激，免疫系统就会失衡，容易出现过敏。为支持这一理论，有实验通过简单粗暴地强迫吸入分枝杆菌，来避免对蛋清蛋白过敏的小鼠患上哮喘。所有的日本学龄儿童都接种卡介苗，以预防结核病。尽管只有60%的人因此而获得免疫，但相较而言，获得免疫的人患上过敏和哮喘的可能性要小得多。这可能意味着接种分枝杆菌能刺激Th1细胞，进而又会抑制Th2细胞，从而减小了得哮喘的可能性。所以，扔掉消毒器，拥抱分枝杆菌吧。[1]
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另一个有点类似的理论认为，哮喘是免疫系统中那些对抗寄生虫的“部门”宣泄不满的结果。早在石器时代，或者说中世纪，免疫球蛋白E系统正全力对抗蛔虫、绦虫、钩虫和吸虫，无暇去顾及尘螨和猫毛。可如今，免疫系统没那么忙了，开始搞起恶作剧了。这个理论建立在一个关于人体免疫系统工作方式的假设之上，有些可疑，不过支持者颇多。但是，假设要以得绦虫病的代价来治花粉热，你会做何取舍呢？
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还有一种理论认为，与其说哮喘与城市化有关，倒不如说哮喘其实与富裕与否关联更为紧密——富人老是待在室内，把房子弄得暖暖的，睡在布满尘螨的羽毛枕头上。此外有一种理论则是基于这样一个事实，即随着公共交通的发展和义务教育的普及，偶然接触到一些非烈性病毒（如普通感冒），变得越来越普遍了。所有家长都知道，孩子会从操场上带回很多新病毒。在不便远行的过去，新病毒难以传播。但到了今天，由于父母经常穿梭于各国，且在工作中常与陌生人打交道，于是，在那唾液飞溅、细菌泛滥的小学里，新的病毒就层出不穷了。光是那些导致普通感冒的病毒，就多达200种以上。孩童时期接触过非烈性病毒（比如说呼吸道合胞病毒），与是否容易得哮喘，绝对是有关联的。最新的一种时髦理论认为，有一种可以导致女性非特异性尿道炎的细菌感染，越来越常见，且和哮喘的增长速度大致相同，或会建立一种在此后生活中对过敏原反应更为强烈的免疫系统。各种理论随你挑吧。就我个人而言，最喜欢的是卫生假说，不过我不会因为这个理论就不讲卫生了。认为哮喘患者的增加是因为“哮喘基因”在增加，这肯定是不对的，因为基因的变化远没有这么快。
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那么，为何有这么多科学家坚持认为哮喘至少在一定程度上是一种“遗传疾病”呢？他们究竟是什么意思呢？哮喘的产生过程是这样的：人体内的免疫球蛋白E对某些分子非常敏感，一旦遇到这些分子就会激活，进而引起肥大细胞释放组胺，而组胺会导致呼吸道收缩，从而引发哮喘。在生物学上，这就是很简单的因果串联事件。哮喘有多种诱因，会受到免疫球蛋白E结构的影响。这种蛋白质有多种形式，每一种都对应着特定的外界分子或过敏原。虽然一个人的哮喘可能是由尘螨诱发的，而另一个人的哮喘可能是由咖啡豆诱发的，但潜在的机制都一样：免疫球蛋白E系统被激活了。
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哪里有简单的生化反应链，哪里就有基因。链上的所有蛋白质都是由一个基因所编码的（免疫球蛋白E例外，它由两个基因所编码）。有些人天生（或后天）就对动物毛发过敏，这大概是因为他们的基因与其他人略有不同，这得归功于某些突变。
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比较清楚的是，哮喘具有家族聚集性。顺便说一句，早在12世纪时，科尔多瓦（Cordoba）的犹太先知迈蒙尼德（Maimonides）就已经知道这一点了。在有些地方，由于一些偶然的历史事件，哮喘突变特别的多。特里斯坦-达库尼亚（Tristan da Cunha）这个孤岛就是这么一个地方，岛上居住的全都是哮喘易感者的后代。尽管有着温和的海洋性气候，但超过20%的居民仍有明显的哮喘症状。1997年，一群遗传学家在一家生物技术公司的资助下，漂洋过海来到该岛，采集了岛上300个居民中270人的血液，以寻找导致哮喘的基因突变。
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找到那些突变的基因，你就找到了导致哮喘发生的主要原因，也就找到了治愈哮喘的各种可能性。虽然卫生因素或尘螨可以解释为何哮喘发病率在上升，但只有基因上的差异才能解释为什么一个家庭中的某个人得了哮喘而另一个却没有得。
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当然，要想对“正常”和“突变”下精准的定义，并不容易。对黑尿病而言，很明显基因的一个版本是正常的，而另一个是“异常”的。对哮喘来说，就不那么明显了。回到石器时代，在羽毛枕头出现之前，免疫系统对尘螨的攻击并不会对人造成什么影响。因为在大草原上的一个临时狩猎帐篷里，根本就不存在尘螨的问题。如果同样的免疫系统能够很好地杀死肠道寄生虫，那么所谓的“哮喘”就是自然而然的，而其他人则是异常的“突变体”，因为其基因使得他们更容易感染肠道寄生虫。比起其他人，那些具备敏感的免疫球蛋白E系统的人更能抵御寄生虫感染。近几十年来，人们逐渐意识到，很难界定什么是“正常”，什么是“突变”。
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20世纪80年代末，多个科学家小组满怀信心地寻找“哮喘基因”。到了1998年年中，他们找到的不是1个，而是15个。仅在5号染色体上就有8个候选基因，6号和12号染色体上各有2个，11号、13号和14号染色体各有1个。这还不包括处于核心地位的由1号染色体上的2个基因所编码的免疫球蛋白E。哮喘的遗传机理可能是由这些基因所共同决定的，只是不同基因的重要性不同；当然，也可能是由这些基因以及其他一些基因所共同决定的。
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到底哪个基因才是真正的“哮喘基因”，大家各执一词，情绪激动。牛津大学的遗传学家威廉·库克森（William Cookson）描述了在他发现哮喘易感性与11号染色体上的一个标记有关时，竞争对手们的反应。有些人表示祝贺；有的急于发表论文以反驳他的观点，而这些论文要么漏洞百出，要么样本量太小；有个人在医学期刊上发表了一篇傲慢的评述，嘲笑他“逻辑不通”和他的“牛津郡基因”；有一两个人在公开场合批评他的发现，语言尖酸刻薄；还有一个人匿名指责他造假。在外界看来，科学界的纷争竟到了如此恶劣的程度，令人大跌眼镜。相比之下，政治斗争反而显得相对文明。事情并没有因为报纸在周末版块上用充满激情、夸大其词的语言对库克森的发现进行了报道而得到改善。一个电视节目对这篇报道进行了攻击，紧跟着报纸又向广播电视管理部门提起了抗议。“经过了4年的互不信任和相互攻击之后，”库克森淡淡地说[2]，“我们都身心俱疲。”
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这就是寻找基因过程的真实写照。那些象牙塔里的道德哲学家倾向于把这样的科学家贬低为争名逐利的淘金者。有些人声称找到了诸如“酗酒基因”和“精神分裂症基因”这样的基因，却又在事后矢口否认，从而沦为笑柄。但是，不能把这种事后否认看作是对基因与疾病之间内在关联的否定，只不过是寻找这种关系的方式出了点问题而已。这种批评很是在理。报纸上简单粗暴的大标题往往具有误导性，然而，如果有人发现了疾病与基因之间存在某种联系的证据，就应该将其发表。即便这些发现后被证明是错误的，也没有什么坏处。可以说，由于证据不足而错误地认为没有关系，而后被证明是有关系的假阴性，远比错误地认为有关系，而后被证明是没有关系的假阳性，所造成的危害要大得多。
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库克森和他的同事们最终找到了哮喘基因，并确定了一个在哮喘患者体内更为多见的突变。这勉强算是一个哮喘基因，但它只能解释15%的哮喘病，而且很难在其他患者身上得到验证。在寻找哮喘基因的过程中，这一现象屡见不鲜，令人沮丧，颇为抓狂。1994年，库克森的一个竞争对手戴维·马什（David Marsh）基于对11个阿米什人家族的研究，提出哮喘与5号染色体上的白细胞介素4基因有着很强的关联，不过这一发现也很难得到验证。1997年，一个芬兰的研究小组彻底否定了这个基因和哮喘的关系。同年，一项针对美国混血人群的研究得出结论，说染色体上有11个区域可能与哮喘易感性有关，不过，其中10个区域都是某一种族或民族所特有的。也就是说，黑人的哮喘易感性基因，与白人的、拉美裔的，都不一样。[3]
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性别差异和种族差异同样明显。美国肺脏协会的研究表明，烧汽油的汽车所排出的臭氧会诱发男性哮喘，而烧柴油的汽车所排出的烟尘颗粒更易引发女性哮喘。有这么一个规律：男性一般在小时候比较容易过敏，长大之后就会有所好转，而女性则在20至30岁期间开始出现过敏症状，且症状不会随着年龄增长而消失。当然，任何规律都有例外，也包括“任何规律都有例外”这句话本身。这可以解释哮喘遗传机制中的一些奇特之处：很少有人从父亲那里遗传到哮喘，多半是从过敏的母亲那里遗传到的。这可能仅仅是因为父亲得哮喘时年岁尚小，早就不记得了。
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问题似乎是，有如此多的方法可以改变人体对哮喘诱因的敏感性，在导致哮喘的链式反应中，很多基因都可能是“哮喘基因”，然而每个基因都只能解释很少的几个病例。例如，位于5号染色体长臂的ADRB2基因，编码一种名为β-2-肾上腺素受体的蛋白质，该蛋白控制着支气管的扩张和收缩，而支气管的收缩正是哮喘的最直接症状。最常见的抗哮喘药物都是通过刺激该受体而起作用的。那么，ADRB2的突变肯定是一种主要的“哮喘基因”了吧？该基因最初是在中国仓鼠的细胞中发现的，它是一个相当普通且长达1239个字母的DNA序列。人们很快便发现，严重的夜间哮喘患者和那些非夜间哮喘患者相比，两者的基因上有一处“拼写”不同：前者第46个字母是G，而不是A。但这远非盖棺定论的时候。约有80%的夜间哮喘患者第46个字母是G，而52%的非夜间哮喘患者也是G。科学家们认为，这种差异足以阻止通常在夜间才发生的过敏系统受抑制的情况。[4]
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但夜间哮喘患者为数不多。更为复杂的是，该拼写差异还与另一个问题有关：对哮喘药物的抗药性。那些在两条5号染色体上第46个字母都是G的人，会发现他们的抗哮喘药物（如福莫特罗），在数周或数月内便逐渐失去药效。可同样的药物，对于那些字母都是A的人而言，就不会失效[1]。
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“更有可能”“或许”“在某些情况下”，这般遣词可与我在解释4号染色体上的亨廷顿舞蹈症基因时斩钉截铁的风格全然不同。ADRB2基因上第46位字母由A变到G，显然与哮喘易感性有关，但不能称之为“哮喘基因”，也不能用它来解释为何有些人会得哮喘而有些人则不会。它充其量只是冰山一角，只适用于一小部分人，作用有限且很容易被其他因素所遮盖掉。所以，要对这种不确定性见怪不怪才是。随着对基因组研究的日趋深入，这种不确定性就会越来越多。不那么黑白分明的不确定性、易变的因果关系、模模糊糊的先天因素，是该系统的特征。这并不是说我在前几章中所说的那些简单的颗粒遗传都是错的，而是因为多种简单的要素叠加在一起就让事情变得复杂起来了。基因组就像人生一样，具有很强的复杂性和不确定性。这对我们来说应该是一种宽慰。简单的决定论，无论是基因决定论还是环境决定论，对于那些崇尚自由意志的人来说，都是不被看好的。
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[1] 药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。目前市面上主流的个体化用药基因检测（如安觅方®药物基因检测），即可通过检测并解读相关遗传信息，提示药物疗效和不良反应的个体差异，保障用药安全。——译者注
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基因组：生命之书23章 6号染色体 智商
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遗传论者的谬误不在于他们宣称智商在某种程度上是“可遗传的”，而在于他们将“可遗传”与“必然遗传”画上了等号。
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——斯蒂芬·杰·古尔德
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我一直在误导大家，并且一再破坏自己的规矩。我应该把“基因不是为了致病而存在的”这句话写上100遍，以示惩戒。因为即使一个基因遭到破坏而导致了疾病，但我们体内绝大多数的基因仍是完好的，只是表现形式有所不同而已。蓝眼基因并非坏掉的棕眼基因，红发基因亦非残缺的棕发基因。从专业角度来说，它们是不同的等位基因——同一个基因片段的不同版本而已，都是完好且能发挥功能的合规基因。何为正常的基因，目前并未有统一的定义。
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是该停止东一榔头西一棒子，集中精力对付那丛枝蔓缠绕的灌木的时候了，是得专心对付基因森林中最粗壮、最扎人、最密不透风的那丛荆棘——智商的遗传性了。
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6号染色体是探寻智商遗传性奥秘的最佳之地。1997年底，一位莽撞的科学家首次向全世界宣布，说他在6号染色体上发现了“智商”基因。他确实勇气可嘉，因为无论他的论据多么充分，依然有很多人拒绝承认这一事实。他们之所以充满疑虑，不仅仅是因为在过去几十年里，科学研究受政治影响颇大，很多人一再染指智商遗传领域让人厌烦，还因为大量的生活常识表明智商也被非遗传因素所左右。大自然不可能盲目地放任一个或几个基因去决定人类的智商，我们得在父母、学习、语言、文化及教育的共同作用下，才能塑造自己的智力。
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