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由于基因不仅与环境产生相互作用，还能在一定程度上对环境进行选择，因此父母的基因型（和孩子本身的基因型）也能用来预测后代受虐待的风险指数，所以我们不能分清凯蒲赛等人的研究究竟是发现了基因之间的相互作用，还是发现了基因与环境之间的相互作用。在前一种情况下，后代中测得的基因型与未测得的基因型产生相互作用，因为这些未测得的基因型是与父母的基因型相匹配的，而父母的基因型与其对子女受虐待密切相关。在后一种情况下，我们发现基因与环境之间的相互作用只发生在子代基因型和子代所处的环境之间。
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基因—环境相关性的存在表明，我们很难真正揭示基因与环境之间的相互作用，因为我们不能确定如何区分这两种相互作用。如果基因通过相关性来影响环境，那么有可能我们评估的是某种“行为基因”和某种“环境筛选基因”之间的相互作用，对于环境本身则并没有揭示任何有用的信息。这个问题对于研究基因与环境之间的相互作用显得尤为重要，它或许能够解释为什么那些早期著名的相关研究尽管提供了大量依据，但是却不能进行重复实验，并且直到现在仍充满争议。
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关于从环境因素中分离遗传因素的问题，早在现代分子技术研究手段出现以前就已经有了一段很长的历史。1980年，克里斯托弗·詹克斯（Christopher Jencks）在一篇智商调查研究中非常关注基因与环境之间的相互作用，并对智力迟钝这一现象产生了浓厚的兴趣。27在这之前已经有大量研究表明，苯丙酮尿症（PKU）是由某种肝酶的编码基因发生突变所引起的，缺少这种酶会影响大脑的发育，进而使个体产生智力上的缺陷。现在，随着筛查技术的发展，我们能够及时发现哪些孩子患有苯丙酮尿症，只需要进行简单的饮食调节就能避免症状出现。这样看来，环境干预能够大大降低该基因携带者出现智力低下的概率，很多时候甚至能降为0。那么在这种情况下，智商完全是由基因决定，还是完全由环境决定呢？对于那些没患苯丙酮尿症的孩子来说，不会有专门的饮食调节这种环境影响；而对于拥有不良基因的孩子来说，环境可能会起到主导作用。总的来说，我们如何把遗传因素和环境因素完全区分开呢？28
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现在有一项规模不大且仍在进行的研究，研究者正尝试聚焦于非遗传变异引起的环境变化情况，以此分离基因—环境相关性和两者的相互作用。29虽然看上去你的出生日期与基因型毫无关联，甚至根本不会影响到你的未来生活，但是有时并非如此。
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经历过越战的那一代人都会记得，当时搞过一次抽签征兵，也就是给某一年（如1950年）某一日（如7月22日）出生的男子发一个入伍号码。于是，生日就会对人生造成影响，但是与基因型无关。30利用这些信息，我们可以去研究，这个号码（提高了参加越战的概率）和某种与吸烟相关的基因差异（能够预测成年后是否吸烟和吸烟数量）是否存在着相互作用。服役期间的高压力与随处可见的香烟，是否会影响遗传吸烟倾向的反应呢？31我们发现，高遗传吸烟倾向的退伍老兵更容易吸烟成瘾，因而更容易被诊断患有癌症或高血压。这样看来，军队的高压环境似乎与遗传因素引发的抽烟有着一定的相互作用。而且这个证据是“独立的”（clean），也就是说，抽签时的号码大小与基因无关，所以它不会受到基因—环境相关性的影响。
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另一篇关注“独立的”基因环境相互关系证据的研究恰巧也用到了一个重大的日子——2001年9月11日，一个几乎令所有人都难忘的日子。与上个事例一样，我们同样想利用它去寻找重要的、与基因型无关的环境。32研究刚起步时，我们发现有另外一项大型国际研究从2001年8月就一直进行着，其研究人员收集志愿者的唾液进行DNA分析，并且询问他们当时是否有抑郁的症状。这项研究持续跟进了数千人从高中起的情况，到现在已经超过了5年。我们比较了在“9·11”事件前后的调查情况，以此评估该事件造成的抑郁程度差异是否与基因型相关。33虽然这和凯蒲赛等刊登在《科学》杂志上的那篇文章（考察高压力事件与5-HTT基因启动子长度的互动关系，预测抑郁症症状的程度）34类似，然而结果却不尽相同。凯蒲赛等发现，短小型5-HTT基因会放大高压力事件对抑郁症产生的影响，而我们却发现了相反的现象，那就是短小型5-HTT基因会减轻“9·11”事件对抑郁症产生的影响。而且更为关键的是，在“9·11”事件发生前后所采访的对象是随机选取的。
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对于这两种不同的结论，一个可能的解释是，我们设计的研究能够将基因—环境相关性和两者的相互作用分离开来。35在这两项研究中，因果推断都需要哪些假设呢？事实上，两者都要求基因型与环境无关，因此在我们的研究中，需要保证基因型与调查时间位于“9·11”事件之前或之后无关，而凯蒲赛等人需要保证基因型与儿童是否受过虐待无关。我们的研究假设似乎更合理一些。
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虽然将遗传效应和环境效应分离开来的研究对于真正理解它们之间的相互作用是至关重要的，但关于这方面的文章却很少。如今，这一领域的研究陷入了两难境地，因为我们很难发现既能解释重要的社会经济现象，又与遗传因素无关的环境因素。
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对于这种“自然实验”（natural experiment）的研究方法，有人批评它们新则新矣，却无法描述真实世界，指出我们不能指望靠抽签征兵和恐怖袭击来研究基因—环境相关性领域中最紧迫的问题。另外也有一些人将其称作极其“局部”的处理效应（local treatment effect）。接下来让我们来看一个教育学的例子。美国《义务教育法》最新规定，义务教育时间应延长1年，因此很多经济学家对此进行了自然实验研究，想要从未来工资或预期寿命的角度探究它的实际影响。36在研究义务教育时间延长1年的影响时，应当排除其他会导致学生接受更多教育，而且可能会直接影响收入或死亡率（如智商、毅力等）的背景因素。然而，由于该项法律只是让本来上10年学的孩子多上1年，所以我们从中能了解到的信息极其有限。对于本来就会继续深造的学生来说，我们无法了解这项政策的影响。它也无法告诉我们这对另一个教育节点，即上大学，有多大的价值。如果我们感兴趣的是上大学对未来收入的影响，那么分析义务教育从10年延长到11年带来的变化也未必有什么意义。如果我们认为教育对所有孩子产生的影响是相同的，而且每延长1年教育时间带来的影响也是相同的，那么我们或许确实能从中了解到一些关于其他教育政策变化的知识。但是，这两个假设显然都非同小可。
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虽然推广局部效应的结论有其潜在问题，但我们也需要考虑其他研究方法的局限性。除了关注“局部”效应以外还有一种比较准确的方法，那就是关注我们认为存在偏倚的估计值。也就是说，如果我们想研究义务教育由11年延长到12年的影响，那面前有两种选择，一是分析之前从10年延长到11年后产生的“独立的”数据；二是采用其他虽然不能产生“独立的”数据，但是可以直接检验从11年延长到12年的影响的研究方案。当然我们可以结合这两种方法进行分析，但要是它们产生的结果不一样该怎么办呢？
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自然实验不但关注点狭隘（只能检验10年和11年义务教育的区别，而不能研究调整为其他年份的影响），而且也不能进行重复实验。在遗传学分析中，一个很重要的科学标准就是，研究人员能否在不同时间、不同地点，用不同的数据和被试者得出同样的结果。37之前提到的抽签征兵和恐怖袭击规模庞大，因此不允许进行重复实验。重复实验的困难性同样也让我们意识到一些问题，这些研究得到的发现是否具有外部效度，或者说是非常局限的？如果说越战时期的抽签征兵发生于1949年、2009年或其他时间点，那么结果还会一样吗？基因与环境相互作用领域研究的另一个问题是，我们对于候选基因分析（candidate gene approaches）过于依赖。正如我们在第三章所提到的那样，很多候选基因分析的结果会出现假阳性的现象。因此，如果使用这种方法去研究基因与环境之间的相互作用，很可能也会得到假阳性的结果。针对这个现象，起初人们往往改用多基因分数系统，38但是也有人担心，多基因分数系统是一个无法破解内部情况的黑匣子。39最理想的状态是，在承认每种方法都有其缺陷的前提下，将每种方法的优势进一步整合到一起，毕竟任何事物都不是完美的。
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利用基因与环境之间存在的相互作用来改善生活
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数十年以来，我们一直相信医疗机构正尽可能更好地满足个人需求，同时制药厂商也在努力设计更加个性化的药物。这正是医学遗传学的目标。例如，从病人口中取出一点唾液的样本，然后我们就能确定病人是否患有肥胖症或抑郁症。这种技术上的突破是尤为重要的，因为对肥胖症患者来说，几乎所有节食疗法都不起作用，而抑郁症的治疗基本上都是试错试出来的。临床医师开处方的依据一般只有过往经验、和病人短时间的交流、直觉，还有制药公司的自吹自擂。40因此他们经常会开出错误的药方，没有意识到现有药物可能产生的副作用，而且最根本的是，他们不会根据病人的遗传性状来选择适当的药物。于是，病人白白浪费了好几个星期等待错药起效，最后被迫转去另一家医院，接着试错撞大运。
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精准医疗（precision medicine）作为一个新的研究方向，旨在推翻以往的诊疗方式，尤其是针对抑郁、酗酒、抽烟和肥胖等不健康行为。在不同人身上，出现这些病症的主要潜在原因也是不同的。例如，有一些人是在经历重大伤恸之后患上抑郁症的，而有一些人（如一些西雅图市民）则患有季节性情感障碍（Seasonal Affective Disorder，SAD），可能会在没有阳光的时候极其敏感，41还有一些人可能因为无法理解青春期的发育变化而抑郁。总的来说，这些症状的根源在于基因易感性（genetic vulnerability）。
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不是每个经历过伤恸的人都会患上抑郁症，也不是每个住在西雅图的人都会受到SAD的影响，因此我们需要用理性思考：既然造成抑郁症的遗传和环境两方面的原因有很多，那么是否应该使用更具针对性的药物和治疗手段来治疗抑郁症呢？现阶段治疗抑郁症的药物有很多，它们能阻断不同的神经通路，但是通常情况下我们无法了解其具体机制。例如，郁复伸（Effexor）的原理可能是阻断突触前神经元对于5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收；42安非他酮（Wellbutrin）可能是作用于烟碱型乙酰胆碱受体；43依地普仑（Lexapro）则可能是直接作用于5-羟色胺来产生疗效。44但是这些药物都有不同的副作用，郁复伸会让年轻的服用者产生自杀的想法，服用安非他酮的患者会有病情突然发作的可能性，而依地普仑会降低服用者的性欲。让我们回到之前提出的抑郁症话题，相比一开始就让医生自己来决定开什么药方，如果在确定药物前将病人分组检查多巴胺和5-羟色胺基因多态性，诊疗是否会更合理呢？事实上，人们正在努力根据生理、环境等因素有针对性地选择治疗方案。45
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人们开始抽烟的原因也各不相同。在美国，几乎所有烟民（至少抽过100盒香烟）都是在14~22岁开始抽烟的。绝大部分人在高中时就开始抽烟了，也有上大学或者参加工作以后才开始抽烟的，很少人是在30岁、40岁甚至50岁之后才开始抽烟。开始抽烟的时间有着明显的年龄模式，戒烟就不一样了。对于很多人来说，成功戒烟需要花费一生的精力，并且每个人都会有很多次失败的尝试。
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吸烟人群的年龄分布曲线与其他影响健康的行为的年龄分布曲线不太一样，从另一个角度看，这或许能解释为什么成功戒烟极其困难。对于大多数人来说，开始吸烟有着很大的社会因素，因为这样在朋友之间会显得合群，也意味着他们愿意接受流行文化。在美国，大多数人开始吸烟并不是由遗传倾向导致的，即使是这样，他们也是在尝了第一口以后才知道。
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虽然大多数人真正开始吸烟的过程是类似的，但是戒烟的过程却存在较大的差异。有一些人能够短时间内迅速戒除烟瘾，而其他人则需要经过无数轮治疗之后才能停止吸烟。与引发吸烟的原因不一样，在戒烟方面，社会因素相较遗传因素的影响要稍逊一筹。虽然毋庸置疑的是，如果周围有吸烟的朋友和同事，甚至自己的另一半也吸烟的话，戒烟的难度的确会增大，但是仍有大量证据表明，成功戒烟离不开遗传因素的影响。然而这并不是说，能否戒烟完全由遗传因素所决定，因此有些人就应该直接放弃。就像治疗抑郁症一样，如果我们能够找到失败背后的生理原因，并设计针对这些原因的治疗方案，那么成功率便会大大提高。换言之，利用基因与环境之间的相互作用，对“环境”（即疗法）进行巧妙的选择，进而降低吸烟率，这可能是一个新的研究方向。
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这些帮助治疗抑郁症和戒烟的新方法，仅仅是精准医疗中发展迅速的领域中的一小部分。在精准医疗中，我们会利用以前临床试验得到的数据，寻找潜在的基因与治疗手段之间的相互作用，同时也会进行新的临床试验，目的是找到对治疗存在影响的基因调节因素，进而理解为什么同样的治疗手段对一些人有效，但是对另一些人却无效。
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遗传药理学临床试验重点关注基因型的不同会如何影响药效。46在试验中，研究人员实施了三种治疗手段——尼古丁贴片、鼻腔喷雾剂、服用安非他酮，并在接下来的1周时间里观察其对戒烟的影响。他们发现，在服用安非他酮的试验对象中，拥有某种基因型（在GALR1基因的多态性rs2717162上至少有一处等位基因为C）的人戒烟概率小于50%，因此他们认为这种与吸收尼古丁有关的基因型会使安非他酮无效。但是，此基因型不会影响其他两种治疗手段对于戒烟的效果。这些结果都表明，对于拥有这一基因型的人群，不应推荐服用安非他酮。47
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如果将基因与环境相互作用方面的研究发现运用到临床实践上，戒烟成功的概率可能就会有所提高。如果没有遗传学信息对医疗实践的某些方面进行指导，很多想要戒烟的人可能会一直失败下去。之所以我们要在这里讨论吸烟的问题，是因为它对于全球人民的健康都带来了负面影响。事实上，世界卫生组织已经将吸烟定为造成全球可预防性死亡的第一大诱因。48另外，新的研究无疑会把目光投向更广阔的领域——从肥胖、饮食习惯到酗酒、吸毒。49当为戒烟、抗抑郁等健康问题选择治疗方案时，基于基因型的靶向治疗已经越来越显示出了自身的实用价值。
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虽然利用遗传差异来有针对性地进行医疗养生存在一定的争议性，但是这种争议并非主要在于伦理道德困境，而在于现在的科学技术能否真正让人信服。接下来会有一整套有意义的重大问题要研究，包括如何实现个体化用药，即从分子水平上设定药物靶点，以及如何实现个体化政策，后者可能会包含人民同政府等机构之间的很多互动行为，例如税收政策、教育集资等。
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美国的烟草税就是一个典型的例子。在过去的一个世纪里，美国国家医学院和疾病控制与预防中心等机构一直认为，该政策是提高公众健康的十大最有影响力举措之一。20世纪60年代中期，在美国卫生局局长做了一次报告之后，美国第一次颁布了烟草税，到现在为止吸烟率已经降低了一半。此外，提高烟草税税率对于政府来说成本不高，因此效益成本比（Benefit Cost Ratio，BCR）是极其可观的。
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但是在过去10年里，情况发生了反转。虽然烟草税在持续增长，但是吸烟状况却未发生本质的变化，难道是经济学法则失效了吗？结合遗传学与社会政策评估学知识的新证据给出了一个解释，20世纪60年代的吸烟人群和现在的吸烟人群相比，两者的基因型是不一样的。不同的人可能有不同的烟碱型受体基因，而这些基因会影响吸烟时多巴胺的释放量，进而影响个体对于吸烟的迷恋程度。另外，这些基因型同样会与吸烟者所处的环境产生相互作用。针对上述情况，一种假说认为，过去的吸烟者其实无须太大的推动力（比如，税收增加或者社会压力大）就能成功戒烟。随着时间的推移，虽然这些推动力不大，那些基因本来就不会“奋起反抗”的人大部分成功戒烟，继续吸烟的就只有那些基因会“奋起反抗”的人了，其中部分原因在于尼古丁给他们带来的快感过于强大。关于烟草税的评估也表明，税率上涨会影响具有低吸烟遗传风险的成年人，而具有高吸烟遗传风险的成年人则不会有任何的改变。50
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那么这对于政策意味着什么呢？我们是应该继续提高烟草税率，让吸烟者仅仅因为拥有“不幸”的基因型而支付更高的烟草税吗？或者因为他们太过迷恋吸烟（部分是因为遗传），我们应该给他们发放补贴吗？抑或是我们应当针对这些人做好预防工作，让他们从一开始就不会沾染香烟呢？
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