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2008年1月23日
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生命：进化生物学、遗传学、人类学和环境科学的黎明 [:1700264686]
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生命：进化生物学、遗传学、人类学和环境科学的黎明 10 THE NATURE OF NORMAL HUMAN VARIETY 我们都是变异体
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Armand Marie Leroi阿曼德·马里·勒鲁瓦伦敦帝国理工学院进化发育生物学教授。
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我们每一个人都携带着侵入特定基因的变异体。所以，如果你可以确定特定基因的变异体是哪一个，并观察那些携带这种特定基因的人有什么特征，那么你就能搞清楚那些基因是做什么的了。
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——《我们都是变异体》
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阿曼德·马里·勒鲁瓦：和很多人一样，这个问题也引起了我的兴趣，那就是怎样创造出人类？这是一个很难的问题。人们都说基因组就像是一本书的结构一样，它里面有词语，有语法，有句法，而且那些词语理所当然是有含义的。但是实际上，我们并不知道其含义是什么。所以，问题就是，我们要怎样破译其中的含义？也就是，从人体的角度来看，那些基因对人体的构造有什么意义？
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当然，实际上我的工作并不是关于人类的。人类的问题很不好解答。我工作的内容是研究秀丽隐杆线虫。2002年西德尼·布伦纳（Sydney Brenner）、罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）和约翰·苏尔斯顿（John Sulston）还因此获得过诺贝尔生理学或医学奖。我和其他上千位科学家都研究这个线虫的原因是，它拥有令人惊奇的性质，这种线虫很容易在培养皿里保存上千个，也很容易找到它的变异体，这是一个很关键的特点。如果我们发现了侵入特定基因的变异体，我们就能知道那些基因具有什么功能，以及它们对于一只线虫的躯体的意义。
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发育生物学已经在这个问题上研究了很长时间了。一旦一个领域有了诺贝尔奖得主，你就可以肯定，这个领域已经合理地走向成熟了。但是，人们还没有完成的是，在人体上做这种研究。原因很明显：你无法让人体失去知觉，并在其中创造出变异体。如果想要在人体上进行这种研究的话，你不得不让人体失去知觉，并在其中寻找那些变异体。它们就在那里，有上千个变异体，也许有上百万个，甚至有数十亿个。这是因为我们全都是变异体。这件事你可能无法预料，但这在统计学上是正确的。我们每一个人都携带着侵入特定基因的变异体。所以，如果你可以确定一个特定基因的变异体是哪一个，并观察那些携带这种特定基因的人有什么特征，那么你就能搞清楚那些基因是做什么的了。
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这又引起了一个问题：确切地说，一个变异体到底是什么东西？研究线虫和飞虫的遗传学家，研究的是有机体模型，换句话说，就是以独特的方式来使用“变异体”这个词的。在线虫和飞虫里，有一种被武断定义的物种，我们称之为“野生型”（wild type）。但是在人类中，就没有武断定义的野生型了。所以事实上，“突变的人类”这种称呼是正确的吗？
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你可以这样说，但是对人类的变异体的定义必然就更加迂回，因为在人类这个物种里，存在非常多的自然变异。如果你将观察范围扩大到全世界，你会看到高的人，矮的人，红头发的人，棕色头发的人，卷发的人，没有头发的人，等等。但确切而言，到底什么是一个变异，谁又是一个变异体？这是一个重要的问题，因为要说什么是变异体，就是去做一个厚此薄彼、引发反感的区分。这就是说，某些事物不只是不一样，而且实际上在某种形式里是不正常的。即便如此，我们依然有可能以一种一致的方式去谈论变异和人类中的变异体。
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可以这样做的理由大致可以总结如下：如果你观察由任一给定基因创造出来的基因序列，更精确地说是蛋白质序列，你就会发现对于大多数基因来说，几乎每个人都有同样的版本。只是因为有些基因是多形态的（也就是出现了变异），让我们呈现出这样的多样性。但是，这些变异的基因只是基因组的一小部分。所以我们可以说，大多数人拥有一个同样的基因功能版本。给定这一事实，你就可以定义一个变异体了：某人的一个基因出现了罕见的变异，而且这个变异以某种形式损害了这个人。如果你以这样的视角来看的话，那么很清楚的是，我们都拥有以某种方式损害我们的罕见的变异，实际上我们都是变异体。
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在这个问题上我们还有一些数据可以证明。近些年来我们得到一个令人惊讶的研究结果，这个结果来自不同物种的基因组对比，结果是每一个新生儿都携带了3个新的有害变异，也就是，这个新生儿父母并没有携带的变异。不仅如此，而且每个新生儿至少也遗传了一些其父母携带的变异。然后有人估算，每一个新的准妈妈都有300个变异，而且会以某种形式损害胎儿的健康，当然这只是一个估算。
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其实，这个数字并没有告诉我们太多东西。我们需要知道的，不仅只是我们所拥有的变异的数量，我们还要知道这些变异的影响分布。这是因为有些变异会带来严重的影响，它们会引发已知的很严重的遗传性疾病，到目前为止已经确定了一万种这样的疾病。但是一定还有很多变异也会对我们有危害，只是危害很小而已。比如，有一些变异会导致我们的视力不好、脊背不好，等等。但对于变异我们还所知甚少，只知道从统计学方面来说，它们一定存在。人类健康在很大程度上正是取决于那些变异，因为它只要发生一次，你就获得了抵抗传染病的能力。
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当我说到对有些人有害的变异，我真正的意思并不是说它们仅仅影响了生理上的健康。它们还影响了达尔文主义的适存度，也就是它们成功繁殖的概率。这是一个进化论的定义。这类定义可以囊括大范围的发育损伤，也就是你可以看到的那类由变异引起的损伤，有时你无法认识到这些变异的程度和形式。
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如果你走进一个畸形学博物馆，像在阿姆斯特丹和费城里那样的，你可以看到一排排装在瓶子里的婴儿。那些婴儿通常都是夭折的，并都具有令人惊骇的畸形，就像那些你能从古希腊神话里看到的怪物一样。我在这里指的是字面上意思，并没有其他引申义。其中包括一个天生只长了一只眼睛在额头中间的婴儿，看起来就像是希腊神话里的怪兽，比如说《奥德赛》（The Odyssey）里面的独眼巨人波吕斐摩斯（Polyphemus）。或许这也意味着希腊神话中的怪兽可能是受那些畸形的儿童启发而来，这看来是一个相当合理的对应关系，至少其中有些怪兽是这样的。
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那些婴儿确实很恐怖。但是，当你观察了一会儿之后，很快就会有一种知识上的吸引力油然而生，因为很明显，那些婴儿很深刻地告诉了我们一些人体是怎样建造出来的原理。比如就拿那个额头中间长了一只眼睛的婴儿来举例吧。这种症状被称为“独眼畸形”（Cyclopia）。独眼畸形是由于一个被称为“音猬因子”（Sonic hedgehog）基因的缺陷造成的。音猬因子是依据一个果蝇的基因而命名的，当这个基因发生变异的时候，就会导致一只果蝇幼虫全身长满刺毛，因此就被称为“刺猬”。当这个基因在哺乳动物身上被发现的时候，有人机智地将其称为“音猬因子”，“Sonic”就是根据那个电子游戏的人物命名的。(1)如果没有这个基因，就会导致肘部下面没有手臂，膝盖下面没有腿，整个面部也会毁掉，比如前额只长一只眼睛，而面部的其他部分塌缩为一只长长的、像象鼻那样的吮吸器官。大脑在正常发育的情况下，分隔为左脑和右脑，但是若缺少这个基因就会融合为一个统一的结构。如果这个基因出现了问题还会出现“前脑无裂畸形”（Holoprosencephaly）。
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上述提到的所有病症都很恐怖，而这只是缺乏音猬因子的基因所导致的错误，这些问题还只是最开始的。但是，有意思的是，你可以进行反向工程，去探询音猬因子在胚胎里的表现。这立即就能告诉你，音猬因子所做的一件事就是，把我们的眼睛保持分开状态。如果你没有这个基因，面部就会塌缩；它也负责分离我们的大脑的左右两部分；我们的手臂和腿的成形也需要音猬因子。事实上，它是构建我们身体的最普遍和最有利的器官基因之一。
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另外，更微妙的变异可以告诉我们更多东西。比如说，就像缺少一点点音猬因子就会导致面部塌缩，音猬因子多了的话就会导致面部扩张。最近我在加州大学旧金山分校的吉尔·赫尔姆斯（Jill Helms）的实验室里，看到她那里有一个坛子里装了一个猪头，或者是两只猪的头？这还不清楚，因为那个坛子里装的猪头有两张脸、两个鼻子、两个舌头、两个喉咙和三只眼睛。那并不是一只连体猪，它只是一只有两张脸的猪。有两张脸的鸡或猪时不时就会出现，就像人类确实也会出现有两张脸或接近于两张脸的人。有一种病症，就是人的两只眼睛分隔得很宽，有两个鼻子，一边一个，而且发育程度不一样。
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这个病症的基因最近被克隆了，最后证明是这个基因控制着音猬因子，并且关闭了音猬因子的功能。有这种病症的人会有过多的音猬因子，而有独眼畸形的婴儿拥有的音猬因子太少。所以，通过关注大量这类病症，你就可以整合出一幅完整的图像，从而看到一个像音猬因子这样的基因，是怎样控制着我们面庞的宽度的。这件事情很平常，平常到你根本不会去注意这个基因系统所控制的表型特征。
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还有很多其他的基因紊乱提供了同样多有用的信息。宾夕法尼亚医学院的马特医学博物馆里的明星就是哈里·特莱克（Harry Eastlack），他患有一种疾病，被称作“骨化性纤维发育不良”。这种紊乱会导致形成多余的骨骼。马特医学博物馆里拥有他的骨骼标本，当他40岁逝世的时候，他捐献了自己的骨骼。这副骨骼标本实质上不是一个人的骨骼标本，它自始至终都是一副骨架内嵌在另一幅骨架里。这种紊乱的表现是，不管你身体哪个地方撞伤了或者有伤口，正常细胞不会移动过去重新长出组织、治愈伤口，而是形成骨骼。所以，每一次撞伤都变成了骨骼。有这种病症的小孩刚出生的时候相对正常，但是随着他们慢慢长大，骨骼全部增生出来了，最后导致他们再也不能动弹了。他们变得很坚硬，被锁进了自己的身体里。当然你可以把增生的骨骼切除掉，但是一旦你切出一个缺口，在那个切口愈合时，更多的骨骼又会长出来。这是一个恶性循环。我们不知道，这是哪一个基因发生了变异，导致出现这种病症。但几乎可以肯定的是，这种骨骼形态的发生与蛋白质有关，这种蛋白质就如其名字所指明的那样，正常参与了婴儿的骨骼形成。只是对于我们大多数人而言，这个基因正常情况下处于关闭状态，没有被激活。而在那些患有“骨化纤维发育不良”的人里，这种蛋白质终其一生都在增长，特别是当他们有一个伤口的时候。这是另一个令人惊奇的例子，说明了任何一个给定的变异都可以如何告诉我们关于骨骼形成的重要信息。骨化性纤维发育不良是一种很罕见的病症，而之所以这个基因没有被克隆，其原因在于如果识别、克隆这些基因，你需要一个很大的家族谱系（至少这样有助于研究），但是患这种病的人从来都没有后代。
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人们有时候会问，发育生物学会对什么作出贡献。它可以帮助我们识别对构成人体的各个部分产生影响的基因。当然，对人体而言，还有一个令人困扰的问题，比如说，你怎样去修复那些变异带来的有害的影响？这就既要进入临床遗传学的病房，又要进入儿科病房，还要研究严重畸形的儿童，甚至还要跟他们的父母说：“这太有意思了，你们的儿子对研究Jagged-2基因的功能很有用。”但这对父母来说可没什么安慰，实际上他们不得不努力去养育那些遭遇各种畸形的孩子，而且那些孩子可能会夭折，或者至少要接受大量的手术。这就是问题所在。分子生物学是很美好，但是要用它去治疗病人，你就只有去做手术，这只不过是一种过程相当复杂的屠杀而已。