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经过紧张的临床试验，1999年9月，奥司他韦由瑞士批准，作为世界上第二个神经氨酸酶抑制剂上市，商品名达菲（Tamiflu）。10月，美国FDA批准了它的应用。第一个同类药扎那米韦（美国FDA于1999年7月批准上市，商品名Relenza），只比它提前了3个月。
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在上市当年的流感中，扎那米韦和奥司他韦双方势均力敌。但在2005年，东南亚爆发H5N1流感，当时检测到奥司他韦对该病毒有抑制作用。许多国家卫生部门立刻大量购买储备。造成本品供不应求。当年11月，美国总统小布什要求国会再增加10亿美元经费购买这一药品，而此前美国国会已经批准了18亿美元。于是这一产品成了罗氏公司的拳头产品，同时也为吉利德公司贡献了大量专利费。
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极简新药发现史 [:1700552753]
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第一个喹诺酮类抗生素来自抗疟药氯喹：萘啶酸的发现
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萘啶酸（nalidixic acid）是第一个被发现的喹诺酮类药物。1901年，斯特林-温斯洛普（Sterling-Winthrop）公司在美国西弗吉尼亚州成立。在第一次世界大战中，德国拜耳公司在美国的子公司被美国政府没收。美国政府在1918年以530万美元的价格出售给了斯特林-温斯洛普公司，其中包括阿司匹林这一药物。1919年，斯特林-温斯洛普公司把其中的染料业务以250万美元的价格出售。1920年，它又与德国拜耳公司达成协议，共同分享阿司匹林等药品的利润。看得出，这几件买卖非常划算，使其快速发展。但同时也使其研发工作滞后，过多依赖拜耳公司的力量。
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后来该公司的部分机构：温斯洛普的50%股权转让给拜耳公司（不久拜耳公司与其他德国企业合并为IG法本公司）。但1940年，温斯洛普公司生产的磺胺中掺有苯巴比妥，造成数百人死亡的重大医药事故，使其发展受到挫折。
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“二战”中，IG法本公司在美国的业务再次被美国政府托管。而斯特林-温斯洛普公司也在政府指派下，参与到了抗疟药的研发当中。“二战”后，IG法本公司的研究资料被美国政府没收，1946年，斯特林-温斯洛普公司也得到了氯喹的研究资料。
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公司研究人员亚历山大·萨里（Alexander Surrey）和H.F.哈默（H.F. Hammer）以氯喹为核心结构，合成了多个化合物，其中一个7-氯-1-乙基-1,4-双氢-4-氧-3-喹啉甲酸（7-chloro-1-ethyl-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid），因抗疟性不好，就没有进一步研发。
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乔治·Y.莱舍（George Y. Lesher，1926—1990）在1952年加入斯特林-温斯洛普研究院工作。他在做抗菌药物筛选时，重新发现了这一化合物，并以此为基础合成了多个化合物，其中就有编号为WIN 18 320的萘啶酸（nalidixic acid）。本品于1961年申报专利。不过，在此之前的1960年，英国ICI公司已经在这一领域取得了一些进展。
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20世纪40年代，英国ICI公司也从事了氯喹方面的研究，并于1951年发表了相关研究结果。这估计是该公司也合成了喹诺酮类化合物的原因。20世纪50年代，ICI公司开展了一项针对抗球虫（anticoccidial）疾病新药开发的计划，公司化学家沃尔特·赫普沃思（Walter Hepworth）与同事已经合成了许多喹诺酮类化合物，并于1957年至1960年，申报多个专利，特别是1960年的专利GB 830 832，其中就对萘啶酸化学结构进行了权利要求。但据该公司奥古斯特·兰德奎斯特（Justus Landquist）介绍，ICI公司选用的前导化合物是6-氨基衍生物，在几种动物中都产生了白内障副作用，于是中止了研发计划。
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而斯特林-温斯洛普公司选用的是化合物是萘啶酸，从而顺利进入了临床。由于萘啶酸在尿中浓度很高，所以1962年，本品开始以治疗泌尿道感染为适应证进行开发[4]，并于1967年正式上市。
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随后，吡哌酸（pipemidic acid）、喹酸（oxolinic acid）、中西诺沙星（cinoxacin）先后在20世纪70年代上市。萘啶酸、吡哌酸等是第一代喹诺酮类药物，药效中等，多用于泌尿道感染。我国也于1979年仿制成功萘定酸，由中国医学科学院生物技术研究所和山东新华制药厂上市。
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极简新药发现史 [:1700552754]
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一个碳原子的差别：诺氟沙星与环丙沙星
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1979年，日本杏林制药公司（Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha，Kyorin）申报了诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸，那氟沙星）的专利：把氟原子链接到喹诺酮环，在4-喹诺酮（4-quinolone）结构的6位上加上一个氟（F）后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，大幅增强了抗菌效价。杏林制药公司把包括美国在内的几个市场独家授权给美国默克公司，允许其用Noroxin为商品名销售诺氟沙星。1986年，美国FDA批准了诺氟沙星上市。
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虽然诺氟沙星的毒性限制了其进一步的应用，但氟喹诺酮抗菌性强是不争的事实。许多制药企业纷纷跟进研究氟喹诺酮类化合物。很快，10 000多种类似的化合物被合成出来，20世纪80年代至今，先后有70余种喹诺酮类药物上市。
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虽然诺氟沙星是第一个氟喹诺酮药，但其表现远不如第二个：拜耳公司的环丙沙星（ciprofloxacin）。拜耳公司当时采取了这样一种战略：它只针对诺氟沙星进行改进，仅增加一个碳原子，使产物环丙沙星比原结构对革兰阴性菌抗菌效价增加2~10倍，对革兰阳性菌抗菌效价增加了4倍。
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1983年，拜耳公司公开了环丙沙星体外抗菌性的结果。1987年，口服剂型环丙沙星正式上市，到了1991年，注射用环丙沙星也推向市场。2001年，环丙沙星销量达到20亿欧元，占到拜耳公司34%的利润。2004年专利过期后，本品仍能为拜耳公司带来2亿美元收入。因环丙沙星效果好，我国天津制药厂、太原制药厂和上海第二制药厂很快仿制成功，并于1991年上市。
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极简新药发现史 [:1700552755]
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旋光体的差别：氧氟沙星和左氧氟沙星
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氧氟沙星（ofloxacin）是日本第一株式会社（Daiichi）仿制那氟沙星，比那氟沙星增加了一个甲基和一个甲氧基，1982年本品申报欧洲专利。美国的专利权益和市场权益由强生公司的分支麦克内尔-杨森（Ortho-McNeil-Janssen）公司负责，作为一个广谱抗生素于1990年被美国FDA批准上市。
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左氧氟沙星（levofloxacin）是氧氟沙星的左旋光学活性体，由日本第一制药株式会社于1987年申报专利。它把欧洲市场交给赛诺菲-安万特（Sano fi-Aventis）公司，美国市场仍与麦克内尔-杨森公司合作。它的日本商品名Cravit，欧美商品名Tavanic，于1996被美国FDA批准其上市。2004年，印度鲁宾制药（Lupin Pharmaceuticals）申请仿制品上市，但美国专利局（U.S. Patent and Trademark Office）根据专利期恢复法法案（Waxman-Hatch Amendment），认为其中包含了创新性的有效成分，而给予其5年的专利延长期。双方一度打起官司，但最终强生公司获胜。2003年，氧氟沙星给强生公司带来3000万美元的收入，而左氧氟沙星带来了接近10亿美元的收入。
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但是到了2012年，强生公司面临3400起诉讼，患者称左氧氟沙星损害了肌腱，要求赔偿。在最初的4起诉讼中，强生3起获胜，为后来的赔偿和解协议打下了基础。
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经研究证明，左氧氟沙星的某些盐类的水溶性更大，是左氧氟沙星的10～15倍，对光、热的稳定也更好，更易做成注射剂型，同时也可避开知识产权纠纷，所以，我国浙江新昌、北京双鹤和江苏恒瑞等药业公司先后以乳酸盐、甲磺酸盐和盐酸盐的形式于1997—1998年将其研制成功并首先获准上市。2009年，由上海药物所开发的安妥沙星（antofloxacin）口服制剂由安徽环球药业股份有限公司推向市场。
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随着应用中发现的副作用风险，喹诺酮类药物中的很多药物，不但每一代中的喹酸、中西诺沙星，就连后来上市的加替沙星、替马沙星、格帕沙星、司帕沙星和曲氟沙星等药物，都因有风险被撤市或严格使用。抗生素的滥用导致细菌耐药和患者健康损害，成为越来越严重的医药问题。
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