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极简新药发现史 [:1700552756]
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抗肿瘤药物的联合疗法提出
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氮芥的发现开辟了抗肿瘤药物的新领域。1951年，简·库克·赖特（Jane Cooke Wright）发现甲氨蝶呤（methotrexate）对乳腺癌有效。这是第一个临床治疗固体肿瘤的药物。1956年后美国国家癌症研究中心（NCI）的罗伊·赫兹（Roy Hertz）和李敏求又发现它对其他妇科肿瘤（如绒毛膜癌）和恶性葡萄胎也有效。1960年，赖特等人发现它对蕈样肉芽肿也有效。另外，约瑟夫·伯奇纳尔（Joseph Burchenal，1912—2006）与宝来威康公司的乔治·希钦斯、格特鲁德·埃利恩（Gertrude Elion）发现了6-巯基嘌呤这一抗白血病药物。
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1965年，詹姆斯·霍兰（James Holland）、埃米尔·弗赖雷克（Emil Freireich）和埃米尔·弗赖（Emil Frei）假设，肿瘤治疗应当与结核治疗一样，采取多种药物联合治疗。
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他们使用甲氨蝶呤、长春新碱（vincristine）、6-MP和泼尼松（prednisone）联用，治疗急性淋巴细胞性白血病（ALL），取得了很好的效果，这种疗法被称为POMP疗法。在随后的临床中，这种疗法又被进一步优化。
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1963年，NCI的文森特·T.德维塔（Vincent T. DeVita）和乔治·卡内洛斯（George Canellos）开展研究霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的治疗方法，后来建立了氮芥、长春新碱、甲基苄肼和泼尼松联用的MOPP疗法。甲基苄肼（procarbazine，商品名为Matulane）是一个针对霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma）和某些特定脑瘤的药物。它与氮芥同归于烷化剂一类抗肿瘤药，在肝脏代谢，并且可以抑制单胺氧化酶（MAO）。本品于1969年被FDA批准。
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威斯康星大学的查尔斯·海德尔伯格（Charles Heidelberger）在研究肿瘤疗法时，请罗氏公司新泽西研究机构的罗伯特·杜斯切斯基（Robert Duschinsky）和罗伯特·施尼策尔（Robert Schnitzer），把氟原子加入尿嘧啶。后者于1957年合成了氟尿嘧啶（fluorouracil）[5]，可以抑制肿瘤。
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氟尿嘧啶的发现，启发了约翰·蒙哥马利（John Montgomery）和凯瑟琳·休森（Kathleen Hewson）领导的NCI的南方研究中心，他们合成了亚硝基脲类抗肿瘤化合物。一开始，蒙哥马利和休森希望开发2-氟腺苷（2-fluoroadenosine），用于治疗肿瘤。但发现有毒性作用，于是进一步修饰，得到了磷酸氟达拉滨（fludarabine phosphate），并于1968年推向市场。
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日本科学家梅浜夫（Hanao Umezawa，1914—1986）发现过多个抗生素和酶抑制剂。他于1937年获得医学学位。在“二战”中作为军医参战，战后在东京微生物化学研究所，致力于抗生素的研究。这导致他在1956年发现卡那霉素（kanamycin）。这是一种蛋白质生物合成抑制剂，用作抗生素。但细菌中产生一种破坏卡那霉素的酶，则可变为抗性株。卡那霉素抗性的质粒经常被作为选择基因或标记基因用于分子克隆中。
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梅浜夫在1960年左右研究稻瘟病时，发现了农药抗菌剂春雷霉素（kasugamycin）。1965年，他在培养轮丝链霉菌（streptomyces verticillus）时，从培养液中发现了博来霉素（bleomycin），并发现有抗肿瘤特性。1966年他发表了相关文章。1969年，日本化药株式会社（Nippon Kayaku）把博来霉素推向市场。在美国，于1973年由百时实验室公司（Bristol Laboratories，百时美-施贵宝公司的一部分）推向市场，商品名为Blenoxane。
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随着各个科研机构和制药企业对于肿瘤研发的投入增加，越来越多的抗肿瘤药物被开发出来。肿瘤药物联合应用治疗方案也越来越丰富。
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极简新药发现史 [:1700552757]
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德彪公司的新模式：唤醒沉睡10余年的奥沙利铂
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密歇根州立大学在发现顺铂后，继续对这一领域研究，发现了卡铂（carboplatin）这一神经毒性更小，抗肿瘤谱更广的药物。NCI的伊夫·威尔特肖（Eve Wiltshaw）和英国癌症研究中心合作进行本品开发，百时美-施贵宝（BMS）公司受让了本品的专利。1986年，BMS公司把卡铂以商品名Paraplatin推向市场。与顺铂相比，卡铂水溶性较好，对神经和肾脏毒性较小，但在临床研究中，与顺铂存在交叉耐药性。密歇根州立大学凭顺铂和卡铂得到了大量的专利收益。
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奥沙利铂（oxaliplatin，草酸铂）首先由日本的名古屋城市大学的喜则喜谷（Yoshinori Kidani）教授于1976年发现，他于1979年取得了美国的专利。但因为适应证不确定，他联系多家日本药企，均没有引起关注。他还通过各种渠道联系多家欧美药企，终于有企业进行了深度性开发，但临床Ⅰ期试验发现有一定神经毒性而搁置。
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1979年，罗兰-伊夫·毛沃内（Rolland-Yves Mauvernay）注册了德彪公司（Debiopharm Group），注册只有几十万美元，总部设于瑞士，专门进行新药的搜寻、开发、转让以及后续产品的系列化研究。
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因为科技投入越来越多，生物医药领域科技成果也越来越多，而药企的力量有限，特别是新药开发成本、风险不断提高，所以许多成果不被重视，淹没于新成果的海洋中。毛沃内的初衷是，很多科学家虽然发现了有潜在成药性化学物，却没有资金自己开发，也寻找不到合作伙伴。于是，发现这些潜在化学物，并把它们推向市场，就能极大提高成果利用率，并带来利益。
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开始他们研究了干扰素，转让赢利，后又把目标选定为曲普瑞林（triptorelin）的缓释制剂，再次转让赢利。
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1989年，德彪公司关注到了奥沙利铂，虽然众多大药企对草酸铂不感兴趣，但德彪公司发现了它的优点：没有肾毒性，没有骨髓抑制，消化道毒性低。于是德彪公司受让了这一药品的专利，以晚期大肠癌为目标，进行全面开发。至于神经毒性，采用了拉开用药间隔，减小药物用量的方式，结果临床试验表现很好。
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当奥沙利铂开发到一定阶段后，德彪公司再次进行转让。1994年，法国赛诺菲安万特公司购买了这一药物的权益。1996年，本品在欧盟上市；2002年，本品在美国上市。2005年全球销售了23亿美元。
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极简新药发现史 [:1700552758]
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费城染色体与伊马替尼的发现
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1938年，卡尔·萨克斯（Karl Sax，1892—1973）通过X线照射，观察到细胞中的染色体易位。但当时显微镜和染色技术有限，所以对这类基因变异容易观察，但对肿瘤疾病的染色体研究就没有那么容易了。
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1956年，彼得·C.诺埃尔（Peter C. Nowell，1928— ）在宾州大学取得博士学位后留校工作，在1960年，他和福克斯蔡斯肿瘤研究中心（Fox Chase Cancer Center）的大卫·亨格福德（David Hungerford，1927—1993）发现了慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）患者白细胞有一种短小的染色体，称之为费城染色体（Philadelphia chromosome）。
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1973年，芝加哥大学的珍妮特·戴维森·罗利（Janet Davison Rowley，1925—2013）通过自己优化的阿的平荧光法和吉姆萨染色法（Giemsa stain），研究染色体时，发现慢性髓性白血病患者中，22号染色体长臂，费城染色体，易位到9号染色体。进一步观察她还发现，在急性粒细胞白血病中存在8号和21号染色体的易位，在早幼粒细胞白血病中存在15号和17号染色体易位。
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于是罗利提出，每种染色体易位（chromosomal translocation）都会导致相应的疾病发生，这是对传统的肿瘤由病毒引发的观念挑战。通过对不同肿瘤的染色体进行研究，1990年已经发现了70多种染色体异位。