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1963年，弗莱施回到瑞士担任一家外科实验的实验室主管。他与西尔维娅•比萨扎（Sylvia Bisaz）合作发现焦膦酸盐在实验动物中抑制软组织的钙化。不过，焦膦酸易被体内的碱性磷酸酶分解，使得研究变得困难。
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詹姆斯·欧文（James Irving）帮助弗莱施与保洁公司（P&G）建立了联系，该公司正在研究双膦酸盐在牙科上的应用。于是双方合作起来，发现了双膦酸盐对破骨细胞有很强的抑制作用，可以抑制骨的重吸收。1968年，他们发表了相应结果[15]。弗莱施认为，双膦酸盐完全可以开发成抑制骨重吸收的药，以增加骨密度，从而治疗骨质疏松。不过，弗莱施本人对制药行业并不熟悉，而且骨质疏松这一疾病当时被认为并不广泛，所以鲜有药企愿意开发这类药物。
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虽然在20世纪七八十年代进展不大，但弗莱施仍然在开展新的双膦酸化合物的评估实验。氯屈膦酸（clodronate）、阿仑膦酸（alendronate）、利塞膦酸（risedronate）、伊班膦酸（ibandronate）、帕米膦酸二钠（pamidronate）和唑来膦酸（zoledronate）都经过他的评估。经过弗莱施的不断宣传呼吁，一家意大利的制药公司真蒂利（Gentili）公司同意与弗莱施一起开发阿仑膦酸钠，但该公司实力不足，双膦酸化合物向临床应用迈进的步子依旧很慢。
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1970—1985年，毕业于以色列威兹曼科学院（Weizmann Institute of Science）的吉德翁·阿尔弗雷德·罗丹（Gideon Alfred Rodan，1934—2006）在康涅狄格大学（University of Connecticut）详尽地研究了成骨作用和破骨作用。1987年，罗丹成为美国骨骼与矿物质研究协会会长，此时他已经加入了美国默沙东公司。罗丹了解弗莱施及他一直坚持研究和推广的双膦酸化合物。于是他向美国默沙东公司高层推荐了弗莱施。而弗莱施则说服美国默克公司购买了阿仑膦酸钠的美国开发权，加快开发进度。当其他药企知道默沙东公司在研发双膦酸盐以后，纷纷跟进。
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经过弗莱施教授长达三十年的努力推动，双膦酸盐类药物成功实现了商业化。美国FDA先后在1996年和2001年批准阿仑膦酸钠（Fosamax，福善美）治疗绝经后骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症和男性骨质疏松症。这是第一种能够抑制破骨细胞分解骨骼导致骨质疏松的口服药，它能够极大地减轻骨质疏松以及其他的骨骼疾病的病情。
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而伊班膦酸钠也是首先由弗莱施在和德国宝灵曼制药公司（Boehringer Mannheim）的合作中于1988年合成。宝灵曼公司于1997年被瑞士的罗氏公司兼并，于是伊班膦酸钠变成了罗氏公司的。它于2003年被欧盟首先批准，由罗氏公司和葛兰素史克公司以商品名邦罗力（Boniva）共同推出。
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临床副作用成为主要适应证：西地那非的发现
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磷酸二酯酶5（phosphodiesterase type 5，PDE5）于1980年在大鼠的肺中被发现，它可以把环鸟苷酸（cyclic guanosin monophosphate，cGMP）转化为单磷酸鸟苷（GMP）。cGMP升高能阻断钙离子进入细胞。钙离子减少使血管扩张，从而降低总体的血压。
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1985年，辉瑞公司在英国三明治（Sandwich）分公司的西蒙·坎贝尔（Simon Campbell）等人计划通过开发可以增加心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）这种降压因子的药物来降低血压。心房钠尿肽可以激发肾中的cGMP，并通过信号传导，加快排尿。由于PDE可以降低cGMP，所以他们开始以PDE5作为靶标，开发PDE5抑制剂作为降压药。
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1989年，安德鲁·贝尔（Andrew Bell）等人以现有一个较低活性的PDE抑制剂扎普司特（zaprinast）入手，合成了一个小分子物质UK-92,480，比初始化合物的活性提高了100倍，认为可以抑制PDE5，并申报了专利。
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后续的动物实验也是按照降血压和治疗心绞痛两个适应证进行的。Ⅰ期临床实验于1991年在英国的莫里斯顿医院（Morriston Hospital）开始，显示其安全性非常好，但对血压、心率、前臂血流量、静脉应变性和心排血量变化等指标的作用不理想。说明本品作为降压药和治疗心绞痛的效果一般。但负责临床研究的伊恩·奥斯特洛（Ian Osterloh）等人观察到有志愿者服药后导致阴茎勃起的“副作用”。
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20世纪80年代早期，研究者们开始尝试用α受体阻断剂的注射疗法治疗阳痿。到1991年，研究者们开始报导一氧化氮（nitric oxide，NO）在阳痿中的作用，NO是一个不稳定的气态自由基，能作为细胞间的信息使者，有广泛的生理作用，包括血管舒张、抗血小板活性、调节神经传导和对疾病的免疫抵抗。
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辉瑞公司的研究团队获知这些研究后，把NO与UK-92480的副作用联系起来。研究之后发现，抑制PDE5会把cGMP转化成GMP，GMP水平增长直到使血管扩张，血液量增加，就可以治疗阳痿。
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1994年辉瑞公司设计了在家庭背景中进行的临床试验方案，得到了FDA的同意。临床试验共有300余人参与，取得了很大成功。市场调研也反馈了积极的结果，于是彼得·邓恩（Peter Dunn）等人通过研究，制订了新的合成方法，1996年，本品申报了合成专利和新适应证专利，并被命名为西地那非（sildenafil）。
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西地那非在1998年被批准上市，商品名为Viagra。第一季度在美国市场即发出290万个处方。
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因肺动脉高压（可导致右心衰竭）也可以用PDE5抑制剂来治疗。FDA于2005年批准了西地那非治疗肺动物高压的适应证。但商品名为Revatio。
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2008年西地那非销量达到19亿美元。2013年，辉瑞公司宣布将在网上向患者直接出售本品。
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