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极简新药发现史 第8章现代生物药的发现
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随着生物技术的发展,除了胰岛素、疫苗外,越来越多的生物因子、生物药品被应用到临床当中,并不断扩大市场份额,已经达到与传统化学药品竞争的地步。
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肾衰竭与促红细胞生成素
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1905年,巴黎医学教授保罗·卡诺(Paul Carnot,1869—1957)和他的助手克洛蒂尔德·德弗朗德尔(Clotilde Deflandre)提出激素可能调节人体的红细胞。在兔子身上进行放血的试验,兔子在被注射了一种新红细胞因子(hemopoietin)后,红细胞有所升高。
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伊娃·邦斯多夫(Eva Bonsdorff)和埃娃·亚拉维斯托(Eeva Jalavisto)继续研究这一因子,并给它起名促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)。有其他研究团队揭示动物体内EPO普遍存在于动物循环系统中,可以增加红细胞生长,提高血细胞容积。
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1968年开始,芝加哥大学生物化学系的研究团队对EPO进行纯化,并于1977年得到了几毫克纯度达95%的EPO,分析EPO氨基酸组成,并分离其基因。使得利用这一物质治疗贫血成为可能[1]。
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20世纪70年代,血液学家约翰·W.亚当森(John W.Adamson)和肾脏病学家约瑟夫·韦瑟里尔·埃施巴赫(Joseph Wetherill Eschbach,1933—2007)利用羊和其他动物研究肾衰竭和EPO之间的关系,两人发现EPO可以刺激骨髓的红细胞生成,并治疗贫血症。
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哥伦比亚大学在NIH资助下,合成了EPO并申报了技术专利。安进(Amgen)公司购买了这一专利。20世纪80年代,安进公司开发出大规模生产工艺,临床试验由美国西北肾病研究中心实施,适应证为利用EPO治疗贫血。相关结果于1987年发表在《新英格兰杂志》。
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1985年,林(Lin)等人从噬菌体基因库中分离得到EPO基因,他们在哺乳动物细胞中用这种基因生产出EPO。很快,重组人基因EPO开始开发。1989年6月,美国FDA批准了重组人EPO,商品名为Epogen。2010年,安进公司的Epogen销售额达到33亿美元。因过量使用EPO会引发心血管副作用,FDA已经要求为EPO贴上警告标志。
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杜-邹合成法:重组人胰岛素的成功关键
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1920年诺贝尔生理学或医学奖获得者奥古斯特·克罗格(August Krogh,1874—1949)是丹麦哥本哈根大学教授,他发现了骨骼肌中的毛细血管调节,还是第一个发现青蛙可以用皮肤呼吸的人。
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1923年,他和汉斯·克里斯蒂安·哈格多恩(Hans Christian Hagedorn,1888—1971)通过胰岛素发现者班廷(Banting)和麦克劳德(Macleod),从加拿大多伦多大学得到了胰岛素生产的授权,在丹麦成立了诺德胰岛素实验室公司(Nordisk Insulinlaboratorium)生产胰岛素。该公司在1926年得到了丹麦政府的基金,把胰岛素生产作为公益事业。后来该公司改名为诺和诺德(Novo Nordisk)公司。
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1936年,多伦多大学的D.M.斯科特(D.M. Scott)和A.M.费希尔(A.M. Fisher)发现制备锌与胰岛素的混合物可以增加其降血糖作用,并将相关专利授权给了诺和诺德公司。同年,哈格多恩(Hagedorn)发现添加了鱼精蛋白后可延长胰岛素的作用时间。1946年,诺和诺德制备成低精蛋白锌胰岛素即中性鱼精蛋白锌(Neutral Protamine Hagedorn,NPH)胰岛素。1950年,NPH胰岛素上市。
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